阿那白滞素在炎症性皮肤病中的临床应用

游晓媚, 古甘霖, 江燕云, 王亮春

中山大学孙逸仙纪念医院,广东 广州 510120

白细胞介素1(interleukin 1, IL-1)是一种在炎症中发挥重要作用的细胞因子,主要分为两种亚型：白细胞介素1α(IL-1α)和白细胞介素1β(IL-1β)。IL-1α在健康状态下广泛表达于人体多种细胞,特别是角质形成细胞和内皮细胞,在炎症状态下也表达于髓系细胞[1]。IL-1α可表达于细胞膜表面,与邻近细胞的IL-1受体(interleukin 1 receptor, IL-1R)结合;或存在于胞质内,当细胞损伤或坏死时释放至细胞外发挥作用[2]。IL-1β则以非活性前体的形式表达在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等髓系细胞中,经由含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶l(caspase-1)裂解活化后,以活性形式分泌到细胞外与IL-1R结合发挥作用[3]。

IL-1R1是IL-1α与IL-1β的共同受体。IL-1α或IL-1β与IL-1R1结合后募集IL-1R3形成异源三聚体,该复合物再进一步募集髓样分化因子88,通过磷酸化级联反应,激活核转录因子κB和丝裂原活化蛋白激酶等多种转录因子[4]。这些转录因子的激活能够促进白细胞介素6(IL-6)、干扰素(interferon, IFN)等多种细胞因子、内皮细胞黏附因子的表达,血管扩张以及辅助性T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖活化[5]。而IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)和IL-1R1结合后不能募集IL-1R3,因此无法激活下游通路,从而抑制IL-1α与IL-1β的功能[4]。

目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准上市的IL-1相关生物制剂包括阿那白滞素(anakinra)、卡那单抗(canakinumab)和利纳西普(rilonacept),其他正在进行临床试验的生物制剂包括gevokizumab、bermekimab、MEDI8968(AMG 108)和NCT01838499[6]。其中阿那白滞素是上市最早、临床应用报道最多的IL-1拮抗剂类生物制剂。阿那白滞素是重组人IL-1RA,可以阻断IL-1α和IL-1β与受体结合,现被FDA批准用于活动期类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA),冷炎素相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)和IL-1受体抑制剂缺陷(deficiency of interleukin-1 receptor antagonist, DIRA)。除此之外,阿那白滞素还被应用于多种炎症性皮肤病的治疗,比如成人Still病、Schnitzler综合征、化脓性汗腺炎、脓疱型银屑病、白塞病、坏疽性脓皮病等。本文就阿那白滞素在上述皮肤疾病的临床应用进行综述。

1 阿那白滞素与成人Still病

成人Still病(adult onset Still’s Disease, AOSD)是以发热、皮疹、关节痛以及炎症标志物升高为临床表现的非家族性、多基因自身炎症性疾病。IL-1β、IL-18、IL-6、IFN-γ等促炎因子的过量产生在AOSD的发病机制中起重要作用,IL-1β、IL-18可作为疾病活动的监测指标[7-8]。

阿那白滞素已被欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA)批准用于AOSD[6]。一项随机对照研究纳入22例难治性AOSD,患者接受激素治疗的同时联用阿那白滞素或改善病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs),在第4、8、24周随访时,阿那白滞素组50%、58%、50%的患者得到完全缓解,表现为体温正常、无关节肿胀和压痛,血清C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、铁蛋白降低,而DMARDs组仅30%、50%、20%完全缓解,但两者间差异无统计学意义[9]。另一项前瞻性非对照试验纳入15例患者,11例患者发热、皮疹、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)或CRP水平都有迅速且显著的改善,其中9例患者在治疗3个月时达到完全缓解,最后一次随访(23个月)时仍保持完全缓解[10]。一些回顾性研究以及病例报告显示,阿那白滞素对激素、DMARDs和非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)不敏感的难治性AOSD患者有效[11-16]。报道表明,阿那白滞素起效较快,数小时至数天内即可缓解发热、皮疹和关节肿痛等症状[11-12,14-15]。在长期效应方面,Naumann等[12]报道的8例患者在原治疗基础上加入阿那白滞素后,在随访期内(6～48个月)内可保持完全缓解。Laskari等[15]报道的25例患者中,在最后一次随访时(4～20个月)80%的患者完全缓解。2019年,Sebastiaan等[17]汇总了15项研究报道的共444例AOSD患者,应用阿那白滞素的缓解率在50%～100%之间,其中一些报道表明阿那白滞素可以减少激素的使用。因此,阿那白滞素可作为AOSD患者对激素、DMARDs或NSAIDs药物耐受时快速缓解症状的选择。

2 阿那白滞素与Schnitzler综合征

Schnitzler综合征(Schnitzler syndrome, SchS)是一种以单克隆性免疫球蛋白血症及慢性荨麻疹为特征的罕见性获得性炎症性疾病。研究表明SchS患者外周血单个核细胞和皮肤都表达过量的IL-1β[18-19]。

2005年,Martinez等[20]首次报道阿那白滞素治疗SchS的病例,用药仅1周后患者的发热、风团、骨痛就完全消失。有研究在2014年对既往报道过的SchS病例进行总结,在86例应用阿那白滞素的患者中,94%达到完全缓解[21]。一项前瞻性研究显示, 20例SchS患者在使用阿那白滞素3～4个月后有95%患者发热、风团、骨痛等症状完全消失,CRP水平恢复至正常,且在治疗的15～115个月(中位数60个月)期间持续有效[22]。在长期效应方面,一项法国多中心回顾性研究分析显示29例应用阿那白滞素的SchS患者在用药48 h内所有症状明显改善,在治疗3～79个月(中位数36个月)后,仍有83%的患者处于完全缓解,其余患者也都处于部分缓解的状态[23]。另外一项意大利多中心回顾性研究显示：14例SchS患者中有50%在阿那白滞素治疗19.3～81.0个月(中位数53.5个月)后依然有效[24]。但阿那白滞素对于血清IgM升高的改善较为限制,一项纳入4例的病例报告显示,在IL-1抑制剂的治疗下,血清IgM水平仍然升高[25]。以上研究表明,阿那白滞素能够迅速且显著地改善SchS患者,多种症状包括发热、骨痛、风团等,但缺乏更多前瞻性的随机对照试验。阿那白滞素对SchS不同症状的改善情况、长期效果、耐药情况和停药后复发等问题尚需要进一步探究。

3 阿那白滞素与化脓性汗腺炎

化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS)是指发生在顶泌汗腺及其周围结构的慢性炎症性疾病。其发病机制主要与毛囊角化、扩张及破裂后引起的IL-1β、TNF等多种细胞因子释放相关[26]。研究表明HS皮损中的IL-1β即使是与银屑病患者相比也过度表达[27]。

2013年,Zarchi等[28]第一次报道了用阿那白滞素成功治疗的严重HS患者。另一项纳入5例患者的开放标签试验显示,经每日皮下注射阿那白滞素100 mg治疗8周,患者的皮损活动情况、疼痛、气味以及皮肤生活质量指数(dermatology life quality index, DLQI)均显著改善。但停药4周后,患者的情况出现反弹[29]。而一项纳入20例中重度HS患者的随机双盲安慰剂对照试验显示,以疾病活动性评分(disease activity score, DAS)下降和化脓性汗腺炎临床反应(hidradenitis suppurativa clinical response, HiSCR)阳性的患者数为疗效标准,在治疗12周后, 阿那白滞素组DAS下降的患者比例(78%比20%,P=0.02)和HiSCR阳性的患者比例(30%比20%,P=0.04)显著高于安慰剂组;至停药后12周,前者的HiSCR阳性患者比例仍高于后者(33%比10%,P=0.28);而且阿那白滞素组出现新发皮损的时间显著延长(P=0.01)[30]。此外,有研究报道2例HS患者经阿那白滞素分别治疗3年和7年,期间皮损可控制且未出现明显不良反应,说明其长期使用的可能性[31]。总体而言,对于部分中重度HS患者,阿那白滞素能够改善其皮损活动,延长新发皮损时间,但由于样本量不足,还需要更多证据。

4 阿那白滞素与脓疱型银屑病

脓疱型银屑病是一种多系统炎症性疾病,伴有播散性脓疱性皮肤受累,根据其发生的部位可以分为泛发性脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis,GPP)、掌跖脓疱病(palmoplantar pustular psoriasis, PPPP)和Hallopeau持续性肢端皮炎[32]。IL-1β可以刺激角质形成细胞产生趋化因子,也可以刺激γδT细胞产生IL-17,导致中性粒细胞浸润、表皮增生和角质形成细胞的异常分化[33]。

一项纳入64例掌跖脓疱型银屑病患者的多中心随机双盲安慰剂对照试验表明,阿那白滞素每日皮下注射100 mg治疗8周的效果并不优于安慰剂[34],而一项纳入14例脓疱型银屑病患者(包括GPP、PPPP)的剂量递增试验发现,每4周增加100 mg,共12周的阿那白滞素治疗可以使7例患者体表总面积受累降低50%以上,且停药4周后疗效保持不变,此外还可使银屑病关节炎疾病活动指数、DLQI分别降低9.7和7.0[35]。而一些病例报道表明,阿那白滞素在GPP中可迅速缓解发热,降低CRP,且可明显缓解躯干部皮损[36-38],但是用药期间掌跖部脓疱仍然容易复发[37]。在PPPP中,阿那白滞素仅展示出部分疗效,1例严重PPPP的患者每天应用100 mg至第二周时,皮损较前较少,但应用至第六周时手掌脓疱复发,停止治疗[39]。因此,目前认为阿那白滞素可以迅速缓解脓疱型银屑病患者的全身症状,改善躯干皮损,但对PPP治疗效果有限。

5 阿那白滞素与白塞病

白塞病(Bechet disease, BD),也叫做白塞氏综合征(Bechet syndrome, BS),是一种系统性血管炎,可累及皮肤、黏膜、眼睛、关节、肠道和中枢神经系统[40]。IL-1、IL-6和TNF-α是白塞病的主要促炎细胞因子。这些细胞因子已在BD患者的眼分泌物中发现超过20年,被认为是导致疾病发展的主要炎症介质[40]。

有研究展示了IL-1相关生物制剂在难治性BD中的疗效,特别是在累及眼部的BD中的疗效[41-43]。一项针对皮肤及黏膜受累的BD临床试验纳入6例患者,其中2例达到皮肤黏膜症状的完全缓解,2例部分缓解,并且阿那白滞素剂量从每天100 mg增加到200 mg时,患者的口腔和生殖器溃疡减少,但增加到300 mg时溃疡无进一步改善[44]。另一项多中心回顾性研究中,30例患者接受了阿那白滞素或卡那单抗治疗,其中,接受抗IL-1治疗达12个月以上的13例患者均完全缓解,另外有8例因疗效欠佳停用IL-1拮抗剂[41]。值得注意的是,阿那白滞素在BD相关眼炎患者中的疗效良好。一项纳入19例难治性眼炎患者的研究发现,与给药前相比,眼部复发的发生率显著降低(每年100例患者中200次降至48.87次,P<0.000 1),视网膜血管炎发生率也显著降低,并且激素剂量显著减少[43]。另外8例患者的病例报告展示了阿那白滞素在难治性葡萄膜炎中的疗效,每天100 mg或更高剂量的阿那白滞素治疗可使葡萄膜炎完全缓解,但仍有部分病例有不同程度的复发[42,45]。

6 阿那白滞素与坏疽性脓皮病及其相关综合征

坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum,PG)是以快速发展的疼痛性溃疡为特点的自身炎症性中性粒细胞皮肤病, 常常合并炎症性肠病、RA等其他免疫相关的疾病[46]。PG的皮损中可测得多种促炎细胞因子的升高,包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等[47]。

目前阿那白滞素治疗已在8例PG患者中报道有效。这些患者全都合并其他的一些免疫异常,包括RA[48]、克罗恩病[49]、银屑病[50]、抗磷脂综合征[51]、系统性红斑狼疮[48]、单克隆丙种球蛋白病[52]等,在经过每日皮下注射阿那白滞素100 mg后,溃疡有不同程度的改善,最快可在2周内见到效果[52],最长可持续14个月[48]。然而并非所有患者都有效,1例合并高血压、糖尿病和白癜风的患者经阿那白滞素治疗3个月后仍然没有效果[53]。另外,PG还可以作为自身炎症性综合征的表现之一存在,包括化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征,坏疽性脓皮病、痤疮、化脓性汗腺炎综合征,化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎综合征等与编码脯氨酸丝氨酸苏氨酸性磷酸酶结合蛋白1的基因突变相关的一类PAPA谱系疾病[54]。突变后的PSTPIP1与pyrin结合增强,过度激活炎症小体,从而促进IL-1β产生[55]。有3例PAPA患者[56-58]、3例PASH综合征[59-61]患者和1例PAPASH患者[61]经阿那白滞素治疗有效,但也有1例合并克罗恩病[62]和1例MEFV基因杂合突变的患者[63]治疗失败。由于PG的发病机制和局部细胞因子的复杂性,单独阻断IL-1对PG的治疗效果不确切,目前阿那白滞素治疗PG仅有病例报道,需要更多的研究进一步确认其作用。

7 安全性

大部分患者在阿那白滞素治疗过程中出现的不良反应较轻微,主要是注射部位反应[29-30]和轻微感染,后者包括鼻窦炎[30-31]、流感样症状[31]、细菌性毛囊炎[28]、腹泻、阴道念珠菌病[30]等。另外有文献报道患者在治疗中出现中性粒细胞减少,但可以在用药过程中自行恢复或通过调整药物剂量解决[23]。严重的不良反应包括严重感染和严重过敏反应：一项报道显示29例应用阿那白滞素的SchS患者中有5例出现了严重肺部感染,但其中4例本身具有严重肺部基础病[23];Katerina等[15]报道25例应用阿那白滞素的AOSD患者中3例出现严重过敏反应,表现为全身性荨麻疹,停药后可缓解。其他较少见的还有结节病样肉芽肿病[64]、泛发性皮炎[65]和银屑病[66]等。

总体而言,阿那白滞素的安全性可靠,但在治疗前应注意评估患者活动性感染和潜伏感染的情况,在开始治疗后应密切监测患者是否出现严重过敏反应以及定期评估患者中性粒细胞计数。

8 结语及展望

阿那白滞素是上市最早、临床应用最多的IL-1拮抗类生物制剂,能够阻断IL-1α和IL-1β与受体结合,抑制炎症反应,从而改善炎症性皮肤病的症状,被批准用于治疗RA、CAPS和DIRA。目前研究表明,阿那白滞素能够迅速缓解成人Still病和Schnitzler综合征患者发热、皮疹、关节痛或骨痛等症状,对中重度化脓性汗腺炎及泛发脓疱型银屑病的皮疹有一定改善作用,也能够用于治疗白塞病相关眼炎和减少坏疽性脓皮病溃疡活动,是一种安全可靠的潜在治疗选择。然而目前有关阿那白滞素在炎症性皮肤病中的前瞻性研究有限且样本量不足,还需要更多高质量、多样本的前瞻性随机对照试验来验证该药的确切疗效以及探索其长期应用情况。