基于MRI 影像组学预测肝癌经导管动脉化疗栓塞术后疗效研究进展

隰子涵，邵国良

肝癌占所有肿瘤发病率4.7%，是全球第三大肿瘤相关死亡原因，占比8.3%［1］。我国肝癌发病率在常见恶性肿瘤中居第四位，是第二位肿瘤致死病因［2］。肝癌转移和复发是致死主因，严重威胁患者生命和健康。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌首选治疗方法，有降低肿瘤负荷、减轻患者痛苦诸多优势，但受益人群选择仍具挑战性，预测TACE 后疗效至关重要。目前有多种方法可用于TACE 后疗效预测，如临床检验、影像学、基因分子学等。影像学成像具有直观、 可解释性强等优点，MRI 功能成像序列更能显示病灶细节；影像组学作为新兴领域，可通过量化肿瘤表型变异，起到补充甚至取代肿瘤活检的作用。本文回顾影像组学与肝癌TACE 疗效预测相关研究，评价MRI 影像组学是否可作为有效且可重复的肝癌预后预测方法。

1 肝癌TACE 治疗现状

临床上肝癌发病隐匿，发现时2/3 患者属中晚期，失去手术根治机会。目前对中晚期肝癌有效的介入治疗方法有TACE、 肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、消融治疗、动脉内放射治疗等［3］。TACE 最常用，包括传统TACE（conventional TACE，cTACE）和药物洗脱微球TACE（drug-eluting beads TACE，D-TACE）［4］。有研究表明，肝癌首次TACE 达到完全缓解（CR）患者预后良好［5］。肝癌疗效取决于疾病分期，TACE 治疗最大亚组为中期患者，故TACE 作为标准治疗方法可能被过度应用［6］。因此早期预测肝癌患者TACE （尤其是首次）后疗效、制定个性化治疗方案有利于改善预后。

2 TACE 后疗效预测方法

研究报道，有多种方法可有效预测TACE 后疗效，如肿瘤标志物预测，免疫学和生物学指标预测，肝功能、生化指标及肝功能分期、评分系统预测，以及基因组学和蛋白组学预测［7］。随着影像组学深入研究，基于MRI 的影像组学有可能成为肝癌TACE后疗效预测新方法。

2.1 肿瘤标志物预测

常用的如甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原维生素K 缺乏或拮抗诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist，PIVKA）-Ⅱ等。AFP对于首次和多次TACE 后疗效均有预测价值，且首次TACE 后值与术前肿瘤大小呈显著相关（P=0.002）［8］。另外，凝集素反应性AFP（AFP-L3）与AFP、PIVKA-Ⅱ可起到互补作用。

2.2 免疫学和生物学指标预测

TACE 造成局部组织缺氧和缺血性坏死，导致血管生成因子如低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）高表达，两者预测TACE 疗效方面均有相关研究。炎性蛋白巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）在自身免疫性、酒精性肝炎中发挥作用，有研究证明MIF比AFP 有更好的预测TACE 后疗效性能，TACE 前外泌体大小分布及部分miRNA 可能与患者预后高度相关［9］。

2.3 肝功能、生化指标及肝功能分期、评分系统预测

肝功能指标可直观反映肝脏储备功能，同样具有预测TACE 后疗效作用。γ-谷氨酰转移酶与肝癌预后密切相关，被许多研究证实与TACE 预后相关［10］。有研究显示，一些生化指标如术前中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）、白蛋白-胆红素分级列线图比率［11］等与TACE 后疗效相关。

肝癌预后与肿瘤负担、肝功能及伴随症状的严重程度密切相关。除基于生化指标的预测TACE 后疗效的方法外，也有通过各种基于肿瘤负荷或肝功能分期及评分方法进行预测，公认的分期方法包括巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期、意大利CLIP 分期及中国肝癌分期方案 （CNLC） 等，评分方法包括Child-Pugh 评分及近年来基于肿瘤大小及数量的“six-and-twelve”评分［12］。这些分期和评分系统较为综合和完善，但用于预测TACE 后疗效均有一定局限性。

3 基于MRI 影像组学预测TACE 后疗效

与上述肿瘤标志物、免疫分子、生化指标、分期及评分方法比较，MRI 影像学能更生动地显示肿瘤生物学特征，具有直观、可解释性强、检查方法多样化优点。近年来基于MRI 的影像组学技术逐渐发展成熟，研究显示其对TACE 后疗效的预测有良好作用，有可能成为一种新型生物标志物。

3.1 影像组学方法

影像组学作为近年研究热点，已在肝脏肿瘤诊断与分期、肿瘤生物学行为评价、疗效评价和预测预后方面发挥作用［13］。影像组学建立在医学影像分析基础上，通过提取高维定量成像特征并利用人工智能算法进行分析［14］。其提取的特征包括肿瘤体素强度及分布等，与肉眼相比可识别更丰富信息，特征分析方法包括传统回归分析及机器学习。其中机器学习随着算法的发展，为挖掘海量信息提供可能，并逐步成为发展趋势［15］。影像组学所提取的特征主要包括肿瘤定性描述，如肿瘤形状、大小、周围浸润及血流情况等； 病灶定量描述，如直方图、纹理、列线图等［16］。多项研究显示，影像组学可通过影像学特征及模型预测肝癌患者TACE 后预后情况。应用CT 和MRI 序列的影像组学研究较多，基于PET-CT 影像组学也在逐步发展［17］。关于不同治疗方式如TACE、 射频消融后预后预测的研究报道较多［18-20］。

影像组学能提供高通量信息，但同时行定量分析可能会带来脱离实际、过度分析的情况。Xu 等［21］研究发现增强CT 可预测肝癌患者微血管浸润（microvascular infiltration，MVI）情况，但结果显示影像组学不能提高影像学特征评分。这可能源于传统影像诊断主要依靠放射医师判断，而影像组学是基于数据分析，可产生脱离临床实际所致误差［22］。因此，将临床、影像特征、基因组学、蛋白组学等与影像组学结合形成多组学体系，可起到互补作用，从而提供多元化生物学信息。已有研究验证基因组学与影像组学呈关联性。Panth 等［23］在小鼠HCT116 细胞诱导Gadd34 基因过表达，结果显示多西环素治疗组和安慰剂组许多影像特征显著不同，基因过度表达导致影像组学特征改变。由此看来，影像组学确实能反映基因组学改变，多组学结合切实可行。

3.2 MRI 影像组学应用

MRI 具有无辐射、多参数、多方位、多功能成像优势，相较于其他检查方法显示出较高研究价值。MRI 形态参数包括T1 加权成像（WI）、T2WI，功能成像参数包括弥散加权成像（DWI）、弥散峰度成像（DKI）及体素内不相干运动（IVIM）成像、增强序列等。结合两种成像特征可优化预测模型，即多参数MRI 影像组学预测效果会更好［24］。但也有不同研究结果［25-26］。影像组学基础是形态学信息，存在形式较为单一的缺陷，近年来结合临床特征的联合预测模型，显示出更好的预测效能。

Song 等［18］采用术前临床-影像特征、基于增强扫描序列及瘤周外扩的MRI 影像组学方法评估临床-影像模型、 影像组学模型及两者联合模型和综合列线图预测184 例肝癌患者TACE 后1～3 年无复发生存期（recurrence-free survival，RFS） 的效能，结果显示联合模型（AUC=0.802）预测效能优于临床-影像模型（AUC=0.692）、影像组学模型（动脉期AUC=0.644，门静脉期AUC=0.727，门静脉期瘤周外扩1、3、5 mm AUC=0.658、0.714、0.707）。Kong 等［27］采用同一扫描仪器从T2WI 中提取396 个纹理特征，并基于影像组学评分（Rad-score）显示AUC 值为0.812，在加入术前AFP 值、BCLC 分期等临床指标后AUC 值增至0.861，提高了多组学预测肝癌TACE 后疗效效能。

近年来相关双中心、三中心等多中心研究逐渐增加［25，28］。Liu 等［25］报道双中心纳入140 例患者分为训练组和验证组，结果显示验证组中T2WI（AUC=0.754）预测效能优于增强MRI 三期序列（AUC=0.752、0.687、0.602）及由前两者组成的多参数MRI（AUC=0.692）序列，训练组中增强延迟期（AUC=0.907）预测效能最佳，两组差异较大。值得注意的是，两组中多参数预测效能并未达到最好，可能与双中心间图像质量不齐、勾画靶区主观性较大、TACE 治疗用药或技术手法存在差异等多种混杂因素有关。因此，多中心研究中还存在较多问题。对此，目前解决策略主要采取两种方法，一是对图像进行标准化或将特征定义标准化（特征提取前），二是对特征进行归一化（特征提取时或之后）处理，两者也可结合应用［29］。第一种方法中CT、PET-CT 图像标准化可在数据收集时以同一参数标准对图像参数离散化，获得统一标准的重建图像［30］。Frangi 等［31］的研究采用基于深度学习的条件生成式对抗网络（conditional generative adversarial networks，CGAN）进行多中心图像标准化处理，但仍存在可重复性较低问题。对特征进行归一化处理在影像组学研究中较为常用，如消除中心效应方法。一项基于PET 与MRI 影像组学预测宫颈癌预后的多中心研究显示，特征归一化处理后两个模型预测准确度显著提高（90%、98%比76%、86%）［32］。因此，多中心研究中若想取得较为理想的结果，对图像或特征标准化或归一化是必需的。

MRI 影像组学也可通过预测MVI、 分子表型、Ki-67［33］、免疫肿瘤学特征等间接预测TACE 后疗效，其中MVI 预测研究居多。有研究显示，肝癌最大病灶直径为2～5 cm 时，MRI 预测性能高于CT［34］。但目前基于MRI 的影像组学模型尚缺乏大型多中心研究，大多缺乏外部验证。若对病灶进行功能性成像半定量分析，则需额外采集及更严格的扫描条件，同时图像质量易受呼吸运动、成像设备、扫描参数等客观因素影响，勾画感兴趣区时也易受到医师主观性影响。

4 结语

基于MRI 的影像组学在预测肝癌cTACE 后疗效研究中已取得一些成就，但尚缺乏对D-TACE 预后的预测研究。仅依靠影像组学方法预测肝癌TACE 后疗效尚存显著缺点：预测模型过于单一，可能导致预测效能不佳；放射科医师对图像评估存在主观性。因此，多组学如临床数据、实验室数据如肿瘤相关血清学指标、蛋白组学甚至基因组学，与影像组学相结合建立的预测模型是未来研究的重要方向，它作为一种综合性生物标志物用于评估肿瘤异质性及预测肝癌TACE 后疗效更具优势。