银屑病性关节炎的最新研究进展

王 蕊,刘 彬

(1.辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110847;2.辽宁中医药大学附属医院)

银屑病是最常见的慢性炎症性皮肤病之一,银屑病性关节炎(PsA),又称为关节病型银屑病,是一种与银屑病相关的炎性关节病,约30%的银屑病患者反复迁延难愈最终发展为PsA[1]。PsA是一种在伴或不伴发皮疹的同时,出现关节及周围软组织疼痛、肿胀及功能活动受限的炎性反应肌肉骨骼疾病,可使全身轴向关节,外周关节、皮肤和指甲受累[2],其中最常累及手部的远端指间关节[3],严重影响患者的生活能力和工作能力。由于其具有难治性、复发性的特点,一直是医学界的难题。本文就目前国内外针对其发病机制诊断及治疗几个方面的研究进展综述如下。

1 PsA的发病机制

目前关于PsA 的具体发病机制尚未明确,其中涉及多种不同的因素,包括遗传因素、环境因素和免疫学因素。

1.1遗传因素:Popadic等[4]以塞尔维亚的银屑病患者和健康人作为研究对象,对其IL-23基因的rs2201841序列进行检测,发现在PsA患者中G等位基因频率相比较健康对照组明显偏高。G等位基因的携带明显增加了获得PsA的风险,所以遗传是PsA已知最为明确的发病危险因子。

1.2环境因素:包括肌肉骨骼损伤、肥胖、感染和吸烟[5]。一项纵向研究表明,24.6%的患者在获得PsA前有局部创伤,促进了具有G等位基因携带者的发病[6]。国外曾使用THIN的数据进行队列研究,结果显示,与对照组比较,暴露于创伤的银屑病患者PsA风险增加[7]。

1.3免疫学因素:在个体的遗传背景下,由于环境因素的影响,免疫系统被激活导致关节、关节周围软组织的免疫细胞浸润驱动炎性反应最终形成PsA。其中固有免疫中树突细胞的免疫应答分子ATG16L1、NADPH氧化酶2和LL37可激活Toll样受体,使Th1细胞应答,增加促炎细胞因子 TNF-α、白细胞介素(IL)-12的释放;PsA中主要存在的M1型巨噬细胞和肥大细胞也可使大量促炎因子产生,参与机体炎性反应。适应性免疫中T 细胞产生的细胞因子 IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α、IL-17A 和粒-巨噬细胞集落刺激因子,提示 T 细胞在 PsA发病中起到重要作用。其中CD8+T 细胞在 PsA 的发病中发挥更为关键的作用[8]。PsA 患者滑液中 Th17和IL-22细胞对比外周血增加,其中Th17可以分泌 IL-17诱导滑膜组织炎性反应和血管生成,有效增强破骨细胞的活性。IL-22 可通过 PI3KmTOR途径激活成纤维细胞样滑膜细胞,诱导破骨细胞生成、使间充质干细胞向成骨分化。IL-17A 抗体的临床疗效也证明了 Th17 细胞在 PsA 中起关键作用[9]。

2 PsA的诊断

2.1诊断现状:1964年,美国风湿病协会将PsA作为一种独立疾病从类风湿关节炎中分离出来。近年来研究表明在门诊银屑病患者中有很多漏诊的PsA患者[10]。因患者皮损和关节症状出现的先后顺序有个体差异性,就诊时患者不清楚关节炎与银屑病之间存在一定关联性,往往就诊于皮肤科或风湿科任一门诊,皮肤科医师过于关注患者皮损情况易忽视关节症状,风湿科医师过于关注患者关节症状并未联合皮损考虑从而漏诊、误诊。所以早期筛查、早期诊断及规范化合理治疗对患者病情及预后很重要。

2.2早期筛查:PsA的误诊、漏诊可导致患者病情出现严重趋势甚至对身体造成不可逆的损伤,约75%的患者皮肤症状比关节症状要先出现,所以对银屑病患者和患有PsA的家属及早进行问卷调查可及时筛查出PsA患者,控制病情的发展。为了临床上皮肤科医师或风湿科医师能够及时筛查出PsA患者,医学界的前辈们曾设计出一系列的调查问卷,时至今日仍然起到很大的作用。如1997年设计的PAQ[11]问卷、2007年设计的PASE[12]问卷、2008年设计的ToPAS[13]问卷、2009年设计的PEST[14]问卷和2012年设计的EARP[15]问卷等皆针对PsA的早期筛查,但其最佳截断值、敏感性和特异性均不同,有研究表明其中PASQ和EARP在筛查PsA方面相对更优[16-17],如皮肤科医师能鼓励来诊的银屑病患者使用 EARP 或 PEST 每年进行常规筛查,将大大提高早期 PsA 的及时诊断率。但上述调查问卷都多数依赖于患者的主观感受,只作为筛查依据,不能确定患者可以直接诊断为PsA,具体的诊断方法还要参考其临床表现和诊断标准。

2.3诊断分类标准

2.3.1较为简单且实用的标准是1973年由Moll和Wright提出的PsA,其分类标准[19]如下:①至少1个关节出现症状并持续3个月及以上;②有银屑病皮损和(或)1个指(趾)甲上出现20个以上顶针样凹陷或甲剥离;③血清IgM型RF(-)(滴度<1∶80)。满足以上3条即可诊断PsA,此方法可对PsA进行快速诊断,但不能诊断无银屑病史或RF(+)的PsA患者。

2.3.2目前影响力比较大的诊断标准是2006年发表的CASPAR分类标准,有研究组验证CASPAR对各期PsA分类和诊断均有较好的敏感性和特异性。分类标准[20]如下:①现发银屑病,既往银屑病或家族史(任意一点1分);②银屑病性甲营养不良,包括顶针样凹陷、甲剥离、角化过度;③RF(-),除乳胶法外的其他检测方式,最好采用ELISA或比浊法;④现发指趾炎或既往有风湿科医师记录的指趾炎史(任意一点1分);⑤影像学:手足放射线影像显示关节边缘边界不清的异常骨化(除外骨赘形成)。注:现发银屑病2分,其他1分。如患者有肌肉骨骼炎性反应情况且得分≥3分即可诊断为PsA。

3 PsA的治疗

3.1治疗原则:①遵循个体化原则进行治疗。不同PsA患者临床表现及分型不同,对药物的敏感性也不一致,治疗方案会有一定差异性。②及时、有效控制病情。对患者早期筛查后及时干预,对皮损和关节症状加以控制,以MDA和DAPSA评估标准来评估治疗效果,联合多学科整体有效控制病情。

3.2治疗方法

3.2.1一般治疗:①皮肤关节护理:做好皮肤清洁,保持皮肤干燥,忌搔抓以免出现感染,贴身衣物要整洁、舒适,定期更换患者的被褥及床单。嘱患者切忌不适当地使用炎性反应关节。②心理护理:耐心和患者沟通了解病情,帮助患者提高治疗信心。③饮食护理:忌烟酒,饮食宜高蛋白、高维生素、清淡易消化。患者在疾病进展期忌食辛辣发物。

3.2.2系统用药

3.2.2.1非甾体类抗炎药(NSAIDs):适用于轻中度活动期的PsA患者,如双氯芬酸、美洛昔康等,具有抗炎、镇痛的效果,在临床只能缓解患者症状,无有效证据证明其可以阻止病情的发展。

3.2.2.2缓解病情的抗风湿药(DMARDs):包括传统合成抗风湿药(csDMARDs)、生物制剂抗风湿药(bDMARDs)和靶抗风湿药(tsDMARDs),适用于活动期使用非甾体类抗炎药效果不佳的PsA患者。①csDMARDs如甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、来氟米特(LEF)、环孢素(CsA)。MTX是治疗外周型PsA的首选药,对皮损和关节症状都起到一定作用,达到了PASI50改善标准[21];SSZ对外周关节炎更有效,通过肠道吸收分解成磺胺吡啶,能够起到消炎和免疫抑制作用,但长期使用对胃肠道有一定刺激[22];LEF可以从发病机制改善病情,抑制T细胞增殖活化,降低自身抗体产生和结合率,缓解关节肿胀和关节压痛症状,有效改善PASI50评分[23];CsA也可以抑制T细胞活化,不同于LEF,其可以选择性作用于T细胞,抑制辅助性T细胞活化和对IL-2的反应,抑制基因转录和炎性反应介质的释放,对皮损和关节症状都起到作用,但因其具有肾毒性,不能长期使用,故可作为活动性PsA的次选药物[24]。②bDMARDs如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂、IL-17与IL-23抑制剂、共刺激信号阻断剂。TNF-α抑制剂中阿达木单抗(修美乐)、依那西普(益赛普)和英夫利昔单抗(类克)是治疗PsA的代表药,另还有赛妥珠单抗。其中阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗是常用于治疗银屑病的生物制剂,可以有效减轻外周和中轴炎性反应。英夫利昔单抗对MTX治疗无效的患者有很好的疗效,应尽早使用。另依那西普除了缓解患者身体症状外还能舒缓患者的情绪,减轻疲劳感[25];IL-17抑制剂有依奇珠单抗(拓咨)、司库奇尤单抗(可善挺)和布罗达单抗,因其具有加重克罗恩病的风险,建议PsA合并炎症性肠病的患者禁用IL-17抑制剂。有Meta分析表明,依奇珠单抗是治疗银屑病最迅速、有效的药物之一,但缺乏更多真实世界的数据来佐证;IL-23抑制剂有古塞奇尤单抗(特诺雅)、瑞莎珠单抗和替拉珠单抗,2020年7月特诺雅才被FDA批准用于治疗活动性PsA患者,但其长期安全性有待进一步验证[26]。瑞莎珠单抗在2022年1月被FDA批准用于治疗活动性PsA成人患者,还可治疗合并克罗恩病的患者,目前在国内还未上市。替拉珠单抗为患者提供了很大的便利性,患者在完成0,4 w的初始治疗后,后期维持每3个月一次的皮下注射来稳定病情即可,也就是每年只需给药4次,提高患者治疗便捷性,而且不良反应的 Meta 分析表明在临床使用中替拉珠单抗最安全[27]。阿巴西普比较适合关节症状为主的PsA患者,对皮损的改善不明显。③tsDMARDs如磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂、激酶(JAK3抑制剂)、酪氨酸酶(TYK)2抑制剂。其中阿普米斯特是唯一推荐用于PsA合并肥胖的小分子抑制剂,建议作为PsA合并肥胖患者的二线治疗用药;托法替尼对PsA的关节炎和皮疹均有效,有研究显示托法替布可有效降低疾病活动度;氚可来昔替尼是治疗三线用药。

3.2.3外治法:改善PsA患者的皮损症状,可以给予患者治疗上极大的信心。外用药中应用比较广泛的是糖皮质激素类、维生素D3衍生物和维A酸类。①药物外治:糖皮质激素,对皮损疗效显著但不宜长期大面积使用,可出现皮肤萎缩、色素沉着等不良反应,在临床常与其他外用药联合使用,减轻其不良反应;维生素D3衍生物,常用药为卡泊三醇,可以起到抗角化和抗炎的作用;维A酸,常用药为他扎罗汀,可抑制上皮细胞的有丝分裂,使上皮角蛋白分化趋向正常化,还能抑制酶活性来改善皮损症状;外用钙调神经磷酸酶抑制剂,常用药为他克莫司或吡美莫司,能够抑制白细胞介素、干扰素TNF-α等重要细胞因子的释放,从发病机制阻断PsA皮损进展。②非药物外治:常用方法包括光化学疗法、窄谱UVB、中波紫外线等[28]。非药物治疗不良反应较少,和内服外用药联合使用可以减少治疗时长,提高疗效。

3.2.4外科治疗:关节出现畸形者可考虑手术置换人工关节。

3.3疗效标准:PsA目前无具体的疗效标准,缓解患者疼痛和延缓关节进行性损伤可作为临床治疗目标。较权威的是银屑病和PsA研究与评估组GRAPPA发布的PsA最低疾病活动度(MDA)或PsA疾病活动指数(DAPSA)的评估标准,用来研究患者的疾病活动情况和治疗效果[29]。

3.3.1PsA MDA评估标准如下:①触痛关节≤1个;②肿胀关节≤1个;③银屑病皮损面积及严重度指数(PASI)≤1或累及体表面积≤3;④患者疼痛视觉模拟评分(VAS)≤5 mm;⑤患者一般情况VAS评分≤20 mm;⑥健康评估问卷(HAQ)评分≤0.5分;⑦触痛附着点≤1个。需满足以上7条中的5条。

3.3.2DAPSA评估标准如下:①基于68个关节的压痛关节个数;②基于66个关节的肿胀关节个数;③患者对疾病的整体评估(VAS,10 cm);④患者的自觉疼痛程度(VAS,10 cm);⑤C反应蛋白。DAPSA为以下5个指标的算术和。

4 小结

综上所述,PsA发病机制复杂,病理损害严重,治疗方法多样,因此PsA的防治尤为重要。临床工作中对银屑病患者进行健康指导与教育是必要的。同时,医务人员不仅要掌握PsA的临床表现特点、诊断标准和治疗原则及方法,也要了解PsA的诊疗新进展,做到早期精准诊断,安全、有效控制病情,以期最大限度减少患者的关节损害,改善其生活质量。