黄原胶基新型伤口敷料研究进展

何 琴，张晓南

（重庆医科大学附属口腔医院 口腔疾病与生物医学重庆市重点实验室 重庆市高校市级口腔生物医学工程重点实验室，重庆 401147）

皮肤是人体最大的器官，是保护内部组织免受机械损伤、微生物感染、紫外线辐射等的决定性结构[1]。皮肤受损是临床工作中重点关注的问题之一。伤口愈合是一个动态和复杂的现象，遵循一系列协调的阶段，大致分为：止血、炎症、增殖、重塑[2,3]。因此，伤口形成之后，为了尽量减少皮肤功能的丧失，必须在损伤发生后及时运用正确敷料覆盖伤口，让伤口快速止血，保证“湿环境”，抵抗感染，允许氧气扩散，加快细胞增殖，为加速愈合提供最有利的3D微环境，从而减缓疼痛和减少瘢痕产生。随着临床需求的增加，现代新型伤口敷料逐渐替代传统敷料，新型伤口敷料材料如水凝胶、水胶体、海绵、组织工程、3D打印等敷料在保护创面远离细菌感染的同时，提供湿润条件、加速伤口愈合等多种作用[4]。

1 黄原胶概述

黄原胶（Xanthan gum，XG）是首批经济上可行的微生物发酵胞外多糖之一[5]。最开始黄原胶被大量用于提高石油采收率，之后在美国（1969）和欧洲（1982）被批准为食品添加剂，随后被纳入中国（2010）、美国（2012）和欧盟（2014）药典[6]。

黄原胶主要是由微生物甘蓝黑腐病黄单胞菌（Xanthomonas campestris）在无氧条件下产生的高度亲水性的阴离子杂多糖，由五个糖重复单元和不同含量的乙酰基和丙酮酸组成[7,8]。黄原胶溶液具有非牛顿流变性，即在增加的剪切速率下具有剪切稀化行为和显著的黏弹性，因此有缓冲应力的作用，可用于骨关节炎的治疗[9]。黄原胶具有高黏附性，主要是黄原胶上存在大量可以形成氢键的羟基能够与黏膜表面上的粘蛋白相互作用[10]。黄原胶的化学性质稳定，安全无毒、可生物降解、生物相容性好、且有免疫调节等作用，常被用于伤口愈合、药物递送，组织工程以及涉及黏附性的应用。

在伤口愈合方面，黄原胶常被制为水凝胶、3D打印类、晶片等敷料促进伤口愈合，其原因主要是能形成与细胞外基质相似的形态，且体内降解速率与新组织发育相适应[11]，同时黄原胶的理化性质和胶凝性质，让生物活性物质能够很好地加入其中，以持续释放的方式直接抵达伤口区域。本文阐述了黄原胶及其衍生物在伤口愈合领域的应用和研究进展。

2 黄原胶基水凝胶类敷料

水凝胶是高含水量的相互关联的3D网络状聚合物。与传统敷料相比，水凝胶提供了湿润良好的愈合环境，并防止微生物入侵。同时，促进细胞迁徙并冷却伤口部位，不会因伤口粘连而造成二次创伤[2,12]，在伤口愈合领域具有极大的潜力。

黄原胶和天然聚合物形成复合水凝胶，是其主要研究方向之一。在2020 年，Alves等人[13]首次使用黄原胶(XG)-魔芋葡甘聚糖(KGM)混合物制备伤口敷料，XG/KGM水凝胶具有支持细胞黏附、迁移和增殖的生物学特性，能够为伤口提供一个湿润的环境，同时吸收渗出物。这是因为水凝胶表面的亲水性和粗糙度适合于细胞的黏附和增殖。在细胞培养72 h后，细胞呈现典型的成纤维细胞形态，并相互建立联系，形成连续的细胞层，有力证明了水凝胶可以让伤口快速愈合。在这以后，Zeng团队[14]于2021 年通过将多巴胺纳米颗粒(PDA NPs)引入；Guo等人[15]于2023 年也将首次合成的具有光热性能的CuS加入由黄原胶和魔芋葡甘聚糖组成的基质中用于皮肤伤口愈合。引入的PDA NPs和CuS分别与基质相互作用形成具有优异机械强度和抗菌的水凝胶。除此之外，上述方法制备的水凝胶也都通过降低炎症反应、刺激胶原沉积、促进血管重建而显著加速伤口愈合。Demir[16]等人研制了临时性和再生性的黄原胶/明胶(XGH)和角蛋白/黄原胶/明胶水凝胶(KXGHs)，两者都具有较高的吸收能力、适用性，并抑制了细菌的增殖扩散。水凝胶还提供维生素C(VC)的局部输送。XGHs和KXGHs的水汽透过率介于（3059.09 ± 126）g·m-2·d-1和（4523 ±133）g·m-2·d-1之间，因此它们可以适用于颗粒状、中低度渗出性创面。而加入VC的两种水凝胶则具有较高的水分吸收率，对渗出性伤口更为方便，是临时性皮肤伤口敷料的候选材料。而Han等人[17]以黄原胶和壳聚糖(XG-CS)为材料，通过原位自组织和自修复的方法制备水凝胶。该复合凝胶与受损纤维紧密黏附，形成完整的间质通路，促进成纤维细胞的生理功能。通过建立动物伤口模型证实水凝胶在体内适应伤口应力并最终促进伤口快速愈合。Koop等人[18]以黄原胶和半乳甘露聚糖制备二元水凝胶。二元水凝胶具有凝胶特性、稳定的pH值和耐机械应力能力，即使在45℃暴露45天后仍然如此。经过稳定性试验，XGMC(黄原胶和半乳甘露聚糖加入CUR微乳液)的CUR含量为98.6%，表明该黄原胶基水凝胶的载药稳定性。体外细胞毒性、化学稳定性和细胞毒性分析证实了在局部治疗期间皮肤长期暴露的安全性和无刺激性。

黄原胶与人工合成聚合物形成水凝胶敷料，在伤口愈合领域的作用也备受青睐。Tang等人[19]以黄原胶(XG)和聚丙烯酰胺(PAAm)为原料制备水凝胶敷料。水凝胶敷料拉伸伸长率可达到2078%，并且具有良好的吸水率，溶胀率为1200%。此外，水凝胶敷料具有优异的生物相容性、普遍的黏附力和自愈能力。更重要的是，PAAm-XG水凝胶可以负载和持续释放头孢克肟和人重组表皮生长因子。动物实验数据表明PAAm-XG水凝胶敷料显著加速小鼠模型中的伤口愈合。因此多功能黄原胶基水凝胶是治疗伤口的候选材料。

为了在制备伤口敷料基质时达到更好的复合效果，通过各种技术方法的改性，黄原胶可以规避某些缺点，增强某一方面的能力。这早已是黄原胶基伤口敷料领域的常见做法。Ragothaman等人[20]制备了包括胺化黄原胶，胶原蛋白，生物覆盖银纳米粒子和褪黑激素一个稳定的生物杂交水凝胶体系，具有较好的凝胶性、表面形貌和流变性以及生物相容性特性。对普通伤口和多重耐药病原体都具有优异的杀菌效果。同时，由于银纳米粒子和褪黑激素的协同作用，伤口部位的组织再生、胶原沉积和血管生成非常迅速。这项研究对各种伤口的有效护理，包括感染的慢性伤口提供了一种思路。而Alavarse等人[21]利用酵母衍生肽VW-9对黄原胶进行了改性，接枝VW-9提高XG基水凝胶的溶胀度。水凝胶对成纤维细胞和巨噬细胞具有细胞相容性。因此VW-9修饰的黄原胶水凝胶被认为是有潜力皮肤伤口愈合敷料。

为模拟天然皮肤的结构，黄原胶与两种以上的材料复合而得的复合型敷料协同促进伤口愈合。Gutierrez-Reyes等人[22]以胶原蛋白和黄原胶(XG)为基础，研究新型半互穿网络水凝胶。在生理条件下，XG线性链半互穿到胶原蛋白与聚氨酯交联的基质内部，获得加速凝胶化时间（约15分钟）的纤维状颗粒凸起的无定形表面，超强的吸水性（高达3100%）和对大肠杆菌等病原菌的高抑制能力。而且含有20wt.%XG的水凝胶显示降低TNF-α和CCL-2细胞因子的产生，增加人类单核细胞中转化生长因子β的产生，这可用于调节伤口愈合策略中的炎症和再生能力。

3 3D 打印黄原胶基敷料

3D打印敷料是将生物相容性生物墨水打印成具有生物活性的敷料[23]。这被用作与天然皮肤相似的皮肤替代品,以提高伤口愈合的成功率。

Liang等人[24]以黄原胶、刺槐豆胶、魔芋葡甘聚糖、卡拉胶等食品胶为材料，在异硫氰酸苄酯加入下，成功制备了3D打印抗菌水凝胶。XG的加入增强了水凝胶的机械性能，并且最大应变率为76.5%，优于人皮肤。此外，良好的3D打印性能让水凝胶满足不同伤口的大小及形状，让伤口愈合变得更加个性化。Altan等人[25]利用壳聚糖(CH)/黄原胶(XG)制备3D打印贴片。随着XG浓度的存在和增加，3D打印贴片的机械强度、亲水性和降解速率均有所提高。此外，将NIH 3T3成纤维细胞接种于贴片上进行细胞培养研究，证实细胞增殖率和黏附力以及在伤口敷料应用方面的潜力。Yang等人[26]以N-卤胺/ TiO2为原料，以甲基丙烯酸明胶和黄原胶为基质，制备了具有理想溶胀率和良好吸水率的3D抗菌伤口敷料。大肠杆菌O157:H7和金黄色葡萄球菌与敷料接触60分钟后就100%失活，而且3D打印贴片还能抑制细菌生物膜的形成。同时突出的生物相容性和显著加速伤口愈合的能力，表明3D打印敷料是理想的伤口愈合敷料。Unalan等人[27]将含不同浓度的丁香精油（CLV）加入海藻酸钠（ALG）和黄原胶水凝胶中制备3D打印敷料。黄原胶的共混克服了可打印性和形状保真度的相关挑战。CLV的引入增加了对DPPH自由基清除，同时降低了金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的相对细菌活力。同时敷料还表现出抗炎作用。总之，研究不仅展示了ALG-XAN敷料的开发，而且还展示了将天然植物疗法纳入3D打印水凝胶作为多功能伤口敷料的潜在益处。而Piola等人[28]则利用以不同百分比交联的明胶和黄原胶作为3D打印水凝胶原料。研究结果表明明胶/黄原胶生物打印水凝胶是生物相容性材料和有用的伤口敷料，因为它们允许人类角质形成细胞和成纤维细胞在体外生长14天。

4 黄原胶基海绵类敷料

黄原胶基伤口敷料类型除了上述敷料之外，还有海绵、薄膜及晶片类伤口敷料。

Xie等人[29]借鉴能够沿纵向排列通道高效输送水分和营养物质的欧亚海绵，以季铵化纤维素(QC)、黄原胶和还原石墨烯氧化物(rGO)为原料，制备了具有高吸收、优异的机械压缩性和抗菌性能的各向异性海绵。该海绵的止血性能优于商业明胶海绵，原因是其正电荷、高效吸收能力及表面粗糙，协同促进红细胞和血小板的聚集和活化，以及纤维蛋白网络的形成，加速了凝血的形成过程。海绵具有良好的细胞相容性、血液相容性和抗菌性。因此，对于深部不可压缩伤口无法控制的出血方面具有巨大的潜力。

Phaechamud等人[30]将极性液体（如甘油或柠檬酸三乙酯）与亲水性黄原胶共混，即形成亲水性多孔结构天然橡胶膜。黄原胶的加入提高了橡胶膜的吸水性能，并对橡胶膜进行改性以获得最佳的药物释放速率。研制的薄膜表面有致密的顶层，使得其黏附性、水蒸气和氧气渗透性较低，但对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌具有良好的抗菌活性，并具有促进血管生成的活性。因此，它在医用伤口敷料方面具有潜在的应用价值。

生物有机晶片作为高度多孔亲水的单体剂型，含有准确已知数量的治疗剂。在接触伤口时，它们立即黏附在潮湿的伤口床上吸收渗出物，再水合后形成高度黏稠的凝胶并局部递送治疗剂。Gadad等人[31]制备含有水飞蓟素黄原胶晶片并用25和40kGy的γ射线进行辐射灭菌。黄原胶晶片冻干前后的流变性能研究表明，增加γ射线剂量(40kGy)可以提高水飞蓟素黄原胶基晶片的粘度系数和屈服应力。而且辐照后晶片中水飞蓟素的残留量为89%-90%。因此当水飞蓟素和黄原胶被配制成冻干晶片时，成功地保留了其克服高葡萄糖诱导的内皮细胞迁移减少的能力。为血氧浓度较低和血糖浓度较高的糖尿病慢性伤口的愈合提供一种潜在的有效方法。同样Labovitiadi等人[32]也成功制备了被γ射线照射(25和40kGy)的黄原胶基抗菌晶片，可作为自黏附局部给药系统预防和治疗伤口感染。

5 结论

目前用于伤口愈合的黄原胶基敷料常见的有水凝胶类，3D打印类，海绵类，薄膜类，晶片等类型。黄原胶经过不同研制方法可以制备出适应伤口的伤口敷料，显示优良的生物相容性和加速伤口愈合的能力。但是各种类型的敷料都存在不足，水凝胶类伤口敷料中含有大量水分，对大渗出伤口不能及时吸收，不利于伤口快速愈合。3D打印类伤口敷料通常机械强度不够，且受限于昂贵的材料及临床安全性实验证据。晶片类敷料因其再水合后与伤口部位黏附，可能会导致伤口的粘连，造成二次伤害。因此，上述几种类型的黄原胶伤口敷料需要进一步优化，来满足伤口愈合过程的要求。