间苯三酚的合成及工艺优化

2024-03-30刘晓莲

煤炭与化工 2024年2期

刘晓莲

（河北冀衡药业股份有限公司，河北衡水 053400）

0 引言

间苯三酚，化学名1,3,5- 三羟基苯，属于胃肠解痉药，可作用于痉挛平滑肌，具有解痉挛的作用，可用于消化道系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛、妇科痉挛性疼痛、怀孕期间子宫收缩的辅助治疗，常用剂型为注射剂。另外，间苯三酚也是一种重要的精细化工产品，主要用于黄酮异黄酮类抗肿瘤药物的合成、染料偶合剂、轮胎增粘剂、氮复合油墨原料等。目前欧洲等西方国家在此类药物上已居世界领先水平，我国多处于研究阶段，间苯三酚药物的高效制备工艺已成为国内众多科研人员与医药工作者所关注的关键性问题之一。

目前，间苯三酚化学合成有包括：①以TNT或苯的卤化物为原料，经胺化、水解制备，该方法原料价格相对较贵且不易获得；②以1，3，5- 三溴苯或六氯苯为原料经烷氧化、络合、水解制备间苯三酚，该方法收率较低且后续产生大量算需要处理；③以苯与丙烯为起始原料进行烷基化反应，生成TIP，经氧化形成1，3，5- 三（2- 羟过氧基-2- 甲基乙基）苯（THPO），然后THPO 在酸性条件下分解为间苯三酚，该方法副产有丙酮，不易处理，且反应收率低，中间体易氧化；④以二羟基氯苯为原料，经碱性水解后再酸化即得。该方法路线虽简单，但原料价格昂贵，不适合工业化生产；⑤以2，6- 二氯苯酚经消除、加成、酸化反应制备得到目标化合物；反应过程中，反应器内需要充满氮气进行保护。

本研究以2，6- 二氯苯酚为起始原料，以高沸点惰性溶剂1，2，4- 三甲基苯为分散剂，在氯化亚铜的催化剂作用下，与氢氧化钾经消去反应、加成反应、酸化反应得到间苯三酚。该合成工艺起始原料及试剂易得，工艺路线简单易操作，各步骤均为常压反应，溶剂损耗少，合成过程中毒性小，安全性能好，“三废”处理简单，产品质量稳定可靠，非常适合工业化生产。

1 主要实验仪器与试剂

主要实验仪器：UltiMate 3000 型高效液相色谱（赛默飞世尔科技（中国）有限公司），PURELAB flex 型超纯水仪（威立雅水处理技术（上海）有限公司），BSA224S 型电子分析天平（赛多利斯科学仪器（北京）有限公司），KQ-250DB 型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司），DF-101T型集热式恒温加热磁力搅拌器（上海耀裕仪器设备有限公司）、电子天平（上海浦春计量仪器有限公司），加热套（北京中兴伟业仪器有限公司），循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司），旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂）。

主要实验试剂：2,6- 二氯苯酚（上海麦克林生化科技有限公司）；氢氧化钾（天津市大茂化学试剂厂）；氯化亚铜（天津市大茂化学试剂厂）；1,2,4- 三甲基苯（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；浓盐酸（天津市大茂化学试剂厂）；以上均为分析纯试剂。磷酸氢二钠（天津市大茂化学试剂厂），优级纯试剂；乙腈（美国迪马科技有限公司），色谱纯试剂。

2 实验方法

2.1 间苯三酚粗品的合成

2.1.1 间苯三酚合成方程式

间苯三酚合成方程式如图1 所示。

图1 间苯三酚合成方程式Fig.1 Synthesis equation of phloroglucinol

2.1.2 合成过程

依次将250 g（1.5 mo）l 原料2,6- 二氯苯酚，731.36 g（13 mo）l 氢氧化钾、1.25 g 氯化亚铜和1 375 g 1,2,4- 三甲基苯加入装有搅拌器、温度计和回流装置的5 000 mL 反应釜中，搅拌加热并保持温度为170 ℃，混合搅拌反应，全程开启氮气保护，16 h 后停止反应，自然冷却至室温后转入分液漏斗，加入1 125.00g 水，静止分层，分出上层溶剂，下层水相用36%的盐酸调节pH 值为2.0，抽滤得间苯三酚湿品，湿品于50 ℃真空干燥2 h，得类白色固体间苯三酚粗品（152.43 g，收率78%）。

2.2 间苯三酚粗品精制

依次将上一步所得间苯三酚粗品152.43 g，10倍质量比的水1 524.29 g 加入到装有搅拌器、温度计和回流装置的2 500 mL 反应釜中，升温至80 ℃搅拌溶解完全，再加入0.1 倍质量比的活性碳，继续保温搅拌脱色20 min 后，过滤除去废活性炭，母液开始重结晶，直至温度降至0 ～5 ℃开始过滤，分离出母液，得类白色结晶，50 ℃减压干燥2 h，粉碎即得间苯三酚成品（140.06 g，收率91.8%），纯度99.80% [HPLC 归一化法：色谱柱：Agilent Polaris 5 C18-A 柱（4.0 mm×250 mm，5 μm）；流动相A 为1.36 g/L 的磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH 值至3.0），B 为乙腈，梯度洗脱（0 ～9 min，A 100%；9 ～15 min，A 100% ～50%；15 ～25 min，A 50%～20%；25 ～30 min，A 20%；30 ～35 min，A 20%～100%；35 ～45 min，A 100%）；检测波长265 nm；流速1.0 mL/min；柱温25 ℃；进样体积20 uL；保留时间9.593 min]。

3 实验结果与讨论

3.1 氢氧化钾用量对间苯三酚粗品纯度与收率的影响

2,6- 二氯苯酚的消去反应与氢氧化钾的用量有很大关系，本研究首先考察了氢氧化钾与2,6- 二氯苯酚不同物质的量比对间苯三酚粗品纯度、收率和色泽的影响，其它反应条件及原料用量配比与2.1.2 相同，实验结果见表1。

表1 不同氢氧化钾用量对间苯三酚粗品纯度和收率及色泽的影响Table 1 The effect of different dosages of potassium hydroxide on the purity and yield and color of crude phloroglucinol

由表1 可知，当氢氧化钾用量增加时，间苯三酚粗品的收率也就越高，但是物质的量比过大，会严重影响产品的色泽，颜色加深，同时注意整个实验中保证充氮，避免与空气接触被氧化。另外，氢氧化钾如果用量太多，后续36%的盐酸处理时会产生大量的氯化钾。因此经实验得出结论，最合适的物质的量比n2,6- 二氯苯酚∶n 氢氧化钾为1∶8.5。

3.2 催化剂用量对间苯三酚粗品纯度与收率的影响

氯化亚铜是一种常见的过渡金属盐催化剂，具有广泛的应用领域。该催化剂由铜离子与氯离子构成，常用于有机合成反应中，催化活性高，可促进化学反应进行，提高反应速率和选择性，降低反应温度和能量消耗，且该催化剂稳定性高，在催化反应进行中不会发生分解或变质，易于回收再利用，因此本研究使用氯化亚铜为催化剂。

考察了催化剂氯化亚铜用量（相对于2，6- 二氯苯酚质量）对产物纯度、收率的影响，其它反应条件及原料用量配比与2.1.2 相同，实验结果见表2。

表2 不同氯化亚铜用量对间苯三酚粗品纯度和收率的影响Table 2 The effect of different amounts of cuprous chloride on the purity and yield of crude phloroglucinol

由表2 可知，催化剂氯化亚铜用量对对间苯三酚粗品纯度的纯度影响相对较小，但是对收率影响较大，原因是在相同的反应时间条件下，不使用催化剂导致反应进程较慢，原料2,6- 二氯苯酚未反应完全，导致收率较低，收率只有68.7%。当氯化亚铜用量为2，6- 二氯苯酚质量的0.5%与1.0%时，粗品纯度与收率差异不大，为了避免氯化亚铜的不必要浪费。因此经实验得出结论，最合适的氯化亚铜用量为2，6- 二氯苯酚质量的0.5%。

3.3 1,2,4- 三甲基苯用量对间苯三酚粗品纯度与收率的影响

由于2,6- 二氯苯酚在强碱性条件下消去反应要求的温度较高，消除氯化氢的同时生成水，通过对生成水的量判断反应程度和终点，故所选惰性溶剂必须是高沸点、与水不相容且能与水共沸分离的稳定介质。

本研究使用的惰性溶剂为1,2,4- 三甲基苯，考察了1,2,4- 三甲基苯的用量对合成反应的影响，其它反应条件及原料用量配比与2.1.2 相同，实验结果见表3。

表3 不同1,2,4- 三甲基苯用量对产物纯度和收率的影响Table 3 The effect of different amounts of dosages of 1,2,4-Trimethylbenzene on the purity and yield of crude phloroglucinol

由表3 可得，随着惰性溶剂1,2,4- 三甲基苯用量的逐渐增加，在相同反应时间内最终得到的产物收率也越多。因此经实验得出结论，最合适1,2,4-三甲基苯的用量为5.5∶1 较为适宜，如若再进一步增大1,2,4- 三甲基苯的用量，则会降低反应器的有效利用率。