45例宫颈黏液腺癌临床病理分析

贾艳艳

(郑州大学第一附属医院妇科,郑州 45000)

宫颈腺癌是宫颈癌中第二大常见组织学类型,占所有宫颈癌的10%～25%[1]。近年来,宫颈鳞癌的发病率以每年1%的比率下降,而宫颈腺癌的发病率以每年2.6%的比率持续上升[2]。宫颈黏液腺癌主要包括胃型腺癌(gastric type adenocarcinoma of the uterine cervix,GAS)、肠型腺癌、印戒细胞型腺癌(primary signet-ring cell carcinoma of the cervix,PCSRCC)、未特定分类型腺癌(not otherwise specified,NOS)[3]。由于宫颈黏液腺癌的临床表现缺乏明显的特异性,且病变多呈宫颈管内向生长,缺乏早期筛查手段,宫颈脱落细胞学检查漏诊率可高达10.00%(6/60)[4]。本文通过回顾分析45例宫颈黏液腺癌的临床病理资料,探讨其临床特征、诊断、治疗及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析郑州大学第一附属医院2012年1月至2022年12月收治的宫颈腺癌患者的病例资料。纳入标准:患者均于本院行手术治疗;术后常规病理确诊宫颈黏液腺癌;临床资料完善。排除标准:合并其他系统恶性肿瘤者。共纳入45例患者,其中胃型腺癌25例,肠型腺癌5例,印戒细胞型腺癌2例以及未特指型腺癌13例。

1.2 随访 以确诊时间为研究起点,通过电话或门诊复查方式进行随访,研究终点时间为2023年3月。中位随访时间60.17个月(3～128个月)。自患者确诊至死亡或随访终点时间为总生存时间(overall survival,OS)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0软件。采用Kaplan-Meier法计算生存率,Log-rank检验比较生存率差异,采用Cox风险比例模型进行预后多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征 45例患者平均年龄48.71岁(25～67岁)。常见首发临床表现:接触性出血16例(35.55%,16/45),异常阴道出血7例(15.56%,7/45),接触性出血伴异常阴道排液6例(13.33%,6/45),异常阴道出血伴异常阴道排液5例(11.11%,5/45),体检发现4例(8.89%,4/45),下腹坠胀、下腹痛3例(6.67%,3/45),异常阴道排液3例(6.67%,3/45),以自觉阴道异物脱出就诊发现1例(2.22%,1/45)。妇科检查:25例可见宫颈明显肥大、质硬,15例有肉眼可见菜花状病灶,3例宫颈呈结节状,2例宫颈光滑、无肉眼可见异常,1例未婚无性生活者因下腹痛就诊。

2.2 影像学检查 超声检查以宫颈占位伴回声不均表现为主:31例(68.89%,31/45)可见宫颈回声不均伴或不伴血流信号丰富,8例(17.78%,8/45)可见宫颈体积明显增大,6例(13.33%,6/45)宫颈无明显异常。盆腔MRI:39例患者行MRI检查,其中31例(79.49%,31/39)提示考虑宫颈癌,1例患者考虑为子宫内膜癌,1例提示宫颈癌合并卵巢癌可能,6例仅提示宫颈异常信号回声或宫颈黏膜欠光整。

2.3 HPV筛查 37例患者术前行HPV筛查,总HPV阳性率仅为46.67%(21/37),其中HPV16阳性5例,HPV18阳性12例,其他高危型阳性4例。其中25例胃型腺癌中,术前行HPV筛查7例,胃型腺癌的HPV阳性率仅为33.33%(7/21)。

2.4 TCT筛查 共有28例患者术前行TCT筛查,总阳性率约为57.14%(16/28),其中6例提示非典型腺细胞倾向瘤变,5例提示为宫颈鳞状上皮内病变,3例为非典型鳞状上皮细胞,2例提示为腺癌或癌不除外,其余12例仅提示为宫颈炎。

2.5 活检病理 44例患者术前行宫颈活检,病理提示为宫颈黏液腺癌的阳性率为38.64%(17/44),提示为腺癌者14例(31.82%,14/44),活检病理未见明显异常者6例(13.64%,6/44),活检仅提示为宫颈高级别鳞状上皮内病变7例(15.91%,7/44),进一步行多次宫颈活检、宫颈管搔刮或诊断性锥切诊断为黏液腺癌的阳性率由38.64%升至61.36%(27/44)。

2.6 分期及术后病理 术前FIGO分期:Ib1期8例(17.78%,8/45),Ib2期4例(8.89%,4/45),Ib3期5例(11.11%,5/45),IIa1期8例(17.78%,8/45),IIa2期11例(24.44%,11/45),IIb期9例(20.00%,9/45)。病理类型:胃型25例(55.56%,25/45),非特指型13例(28.89%,13/45),肠型5例(11.11%,5/45),印戒细胞型2例(4.44%,2/45)。生长方式:外生型或菜花状16例(35.56%,16/45),内生型29例(64.44%,29/45)。分化程度:低分化22例(48.89%,22/45),中分化20例(44.44%,20/45),高分化3例(6.67%,3/45)。卵巢转移:9例(20.00%,9/45)。输卵管转移:4例(8.89%,4/45)。其中2例(4.44%,2/45)同时存在输卵管/卵巢转移。间质浸润深度:<1/2宫颈全层9例(20.00%,9/45),≥1/2宫颈全层36例(80.00%,36/45)。宫旁浸润2例(4.44%,2/45)。神经浸润9例(20.00%,9/45)。脉管浸润18例(40.00%,18/45)。淋巴结转移31例(68.89%,31/45)。切缘阳性2例(4.44%,2/45)。

2.7 治疗方式 患者均接受手术治疗。18例行腹腔镜下或达芬奇机器人辅助下广泛全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术,19例同时行腹主动脉旁淋巴结清扫术,5例同时行大网膜及阑尾切除术,其中1例术前怀疑为卵巢癌合并宫颈癌患者,术中行腹腔镜下卵巢癌肿瘤细胞减灭术及部分肠切除术,术后病理及免疫组化证实为宫颈原发性胃型腺癌合并卵巢转移癌。1例患者因年龄尚小,术前影像学检查提示一侧附件占位,对侧无明显异常,患者保留健侧卵巢意愿强烈,因此术中保留健侧卵巢,1例绝经后患者因术前影像学检查提示宫颈异常信号,行宫颈活检病理回示无明显异常,因此术中仅行腹腔镜下全子宫切除术+双侧附件切除术,术后病理回示升级为胃型腺癌,因患者术后一般情况差,未补充手术行淋巴结清扫术及宫旁组织切除术。术前行新辅助化疗16例(1～3个疗程),术后行单纯化疗9例,术后行放疗联合化疗36例,其中8例行以顺铂为主的同步放化疗。

2.8 复发及预后 45例宫颈黏液腺癌患者的5年总体生存率为53.33%(24/45)。其中14例患者术后复发或转移,复发、转移部位多以腹膜转移及盆腔转移常见。

2.9 影响OS的单因素和多因素分析 将可能影响患者预后的因素纳入生存分析,单因素分析表明,临床分期、淋巴结转移情况、宫旁浸润情况以及卵巢转移与患者预后有关(P<0.05),见表1。多因素分析结果表明,宫旁浸润(OR=6.505,95%CI为1.126～37.594,P=0.036)和卵巢转移(OR=9.074,95%CI为2.488～33.099,P=0.001)为影响宫颈黏液腺癌患者预后的独立危险因素,见表2。

表1 宫颈黏液腺癌预后影响因素的单因素分析

表2 宫颈黏液腺癌患者预后影响因素的多因素分析

3 讨 论

宫颈黏液腺癌是一种少见的宫颈腺癌亚型,仅占所有宫颈腺癌的10%。主要分类HPV相关型和非HPV相关型腺癌。其中肠型腺癌、印戒细胞型腺癌以及未特定分类型腺癌被归为HPV相关型,胃型腺癌被归为非HPV相关型腺癌[5]。

3.1 临床表现 本研究中患者平均年龄为48岁,发病范围为25～67岁,与国外相关文献报道的平均年龄为42岁,范围为20～74岁基本吻合[6]。临床表现多与其他类型宫颈癌无明显差异,异常阴道排液为本病主要特点,本研究中有34例(75.56%,34/45)患者表现为接触性出血或异常阴道出血,14例(31.11%,14/45)患者早期出现不同程度的阴道分泌物增多,多呈水样或黏液状。因此,对于存在宫颈接触性出血及异常阴道排液的患者应警惕宫颈黏液腺癌的可能。部分患者的首发症状可能为腹胀或附件包块等卵巢癌表现[7-8]。本研究中1例患者因下腹痛、下腹坠胀就诊,完善相关检查后,仅支持诊断为卵巢癌,行腹腔镜下卵巢癌肿瘤细胞减灭术后经组织病理学及免疫组化检查证实为宫颈黏液腺癌。

3.2 HPV/TCT及活检病理 本研究中HPV阳性率为46.67%(21/37),其中胃型腺癌作为非HPV相关型腺癌,HPV阳性率仅为33.33%(7/21),明显低于张璐等[9]报道的66.7%(4/6)。28例患者行TCT筛查,TCT阳性率为57.14%(16/28),略低于李西梅[10]报道的64.71%(11/17)检出率。由于宫颈黏液腺癌来自于宫颈内膜的病变,因此在常规宫颈癌筛查或活检时较难检测出来。细胞学筛查阳性率较低,可能因为:病变位置位于宫颈内膜及宫颈上段,取材较困难,或是由于早期宫颈黏液腺癌的细胞学改变无明显特异性。本研究中,单次活检病理提示为黏液腺癌的阳性率为38.64%(17/44),但多次活检、宫颈管搔刮或诊断性锥切阳性率升至61.36%(27/44)。Li等[11]进行的meta分析中,单次活检阳性率仅为28.17%,进一步行宫颈多次活检或宫颈锥切术后阳性率升为50.7%。由此可见,宫颈多次活检及宫颈管搔刮可提高诊断率,必要时行诊断性宫颈锥切。

3.3 影像学检查 本研究术前共有39例患者行盆腔MRI检查,其中31例均直接提示考虑为宫颈癌,阳性率达79.49%(31/39)。结合经阴道超声、盆腔MRI等影像学检查,可进一步提高早期诊断率,其中盆腔MRI具有明显优势,盆腔MRI有利于判断肿块的大小、对周围结构的浸润及转移情况。盆腔MRI对GAS的诊断具有一定的特异性,典型表现为呈浸润性生长的肿块,伴或不伴多囊性成分。Ohya等[12]通过对131例经术后病理证实为GAS患者的MRI图像进行总结,研究发现,GAS的病变位置通常位于宫颈上部,中心部分多为小囊肿或实性成分,四周则是被较大囊肿包围,称之为“宇宙模式”,同时并提出若T1WI表现为低信号,T2WI表现为高信号,应高度怀疑为GAS。Saida等[13]报道肠型腺癌患者的MRI表现多为肿瘤浸润性生长,同时在T2WI呈高信号。因此,应重视影像学检查对宫颈黏液腺癌的诊断价值。

3.4 病理特征 Ehmann等[14]对70例GAS患者的术后病理特征进行分析发现,19%(13/70)的患者在确诊时已有卵巢转移。Lu等[15]通过对47例GAS患者的病理特征分析发现,卵巢转移率高达25.5%(12/47)。本研究中有9例患者术后病理提示有卵巢转移,转移率约为20.0%(9/45),与既往研究一致。因此,GAS患者不建议术中保留卵巢,且对于术前影像学检查支持存在卵巢转移者建议行肿瘤细胞减灭术。

3.5 治疗 目前在相关指南中并未将宫颈黏液腺癌单独列出,而是主要参考同期宫颈腺癌的治疗方式。GAS作为一种非HPV相关型腺癌,通常被认为其侵袭性更强,更易转移至卵巢、大网膜及腹膜等部位[16],且对放化疗的敏感性较差[17]。因此,对于GAS的治疗应在遵循宫颈腺癌治疗标准的基础上制定个体化方案。对于早期患者,因其极易发生转移,建议术中除常规行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结或腹主动脉旁淋巴结切除术,应同时行双附件、大网膜、阑尾,类似于卵巢癌的全面分期术,术后需辅以放化疗[18]。因宫颈黏液腺癌对放化疗具有耐受性,对于局部晚期患者可适当放宽手术指征,可采取新辅助化疗或放化疗后再行手术的治疗方案,必要时可辅助靶向治疗或免疫治疗。

3.6 预后 因宫颈黏液腺癌起病隐匿,缺乏明显特异性诊断方法,往往在确诊时已处于晚期,因此宫颈黏液腺癌的预后较其他类型宫颈癌较差。本研究中所有患者总的5年生存率仅为53.3%,与刘鹏飞等[19]报道的49%基本一致。相关文献报告,各病理类型中以GAS的预后最差,GAS的5年生存率为42%,明显低于同分期的普通型腺癌患者的5年生存率91%[20]。此研究中以肠型腺癌的5年生存率最低(25%),但差异无统计学意义(P=0.063),可能是患者数量过少所致。研究发现[17],GAS的预后主要与肿块直径、肿瘤浸润深度、脉管浸润、宫旁浸润、卵巢转移、腹水细胞阳性、盆腔淋巴结转移和分期相关。Kim等[21]研究发现,PCSRCC虽具有较强侵袭性,但其于早期阶段接受治疗后预后往往较好,因此认为PCSRCC的预后主要与分期有关。Hao等[22]通过利用SEER数据库建立并验证了关于宫颈黏液腺癌的预后模型,单因素分析发现年龄、种族、组织学类型、分级、分期(AJCC、TNM、FIGO)、肿瘤大小、手术、放疗、化疗、检查的淋巴结数量及转移淋巴结数量与预后相关,进一步采取多因素分析,发现年龄、种族、化疗、放疗、肿瘤大小及分期(AJCC、FIGO、M)是宫颈黏液腺癌的独立预后因素。本研究单因素分析得出,淋巴结转移、宫旁浸润、卵巢转移以及分期与预后相关,多因素分析显示宫旁浸润和卵巢转移是宫颈黏液腺癌的独立危险因素。

综上所述,宫颈黏液腺癌的临床表现及体征不典型,病变位置较隐匿导致细胞学筛查困难,应重视临床体征及影像学表现,对于有异常阴道排液而常规妇科检查及宫颈癌筛查为阴性或宫颈活检未见明显异常的患者,应考虑到宫颈黏液腺癌的可能,进一步完善盆腔增强MRI及宫颈多点活检,必要时行诊断性宫颈锥形切除术,以提高诊断率。对于宫颈黏液腺癌患者的治疗还是以手术为主,不建议保留卵巢。有淋巴结转移、宫旁浸润及卵巢转移的患者预后往往较差。