硬膜外相关产时发热可能机制及预防措施

陈旭林,徐世琴

[南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)麻醉科,南京 210004]

硬膜外分娩镇痛是目前国内外应用广泛且安全有效的分娩镇痛方式。随着该项技术的逐渐普及,硬膜外分娩镇痛相关产时发热(epidural-related maternal fever,ERMF)随之被提出[1],产时发热是指分娩过程中出现体温异常升高的现象,各项研究对于发热的定义不一,美国疾控中心将发热定义为体温≥38℃。产时发热对产妇造成产程延长、抗生素使用率增加、助产率及剖宫产率增加等,对于具有严重基础疾病的产妇,还有加重病情的风险[2-3]。发热还可造成不良新生儿结局,包括肌张力低、抗生素使用增加、惊厥、早发性癫痫发作、低Apgar评分以及NICU入住率升高等[4]。Morton等[5]通过一项荟萃分析发现产时发热与新生儿脑损伤有关,但ERMF是否是造成新生儿脑损伤的原因仍需进一步研究验证。因此,探索ERMF可能内在机制及相关因素,进行针对性干预,有助于降低发病率,改善母婴结局。现就产时发热的可能机制以及预防干预措施进行综述,以期为临床工作提供参考。

1 硬膜外相关产时发热潜在机制

ERMF的机制尚未完全明确,目前有几种假说解释ERMF的病因,包括产妇寒颤、硬膜外穿刺和置管造成的创伤、产中催产素使用等。硬膜外穿刺和置管造成的轻微创伤似乎不足以引发ERMF所需的全身性炎症反应,但考虑到妊娠期间硬膜外腔血管网密度的增加,以及硬膜外预防性应用地塞米松抗炎能降低发热率,在这种情况下可能会产生放大的炎症反应。

目前有两个主要的理论得到了证据的支撑。一种理论提出了硬膜外分娩镇痛对产妇的免疫调节作用。但更受欢迎的观点是,局部麻醉药导致产时炎症,从而导致高热,也被称为无菌性炎症假说。其次,体温调节假说可从神经生理学的角度来解释ERMF,即硬膜外分娩镇痛会阻断交感神经来调节体温[6]。

1.1 非感染性炎症 现有研究表明,ERMF的发生率高于绒毛膜羊膜炎[7],两者均为产时发热的独立危险因素。此外,产前预防性使用抗生素(广谱头孢菌素)无效[8],且缺乏明确病原微生物证据,因此感染并非是ERMF的主要原因。一些证据表明,急性炎症本身是引起ERMF的基础,Riley等[9]发现,入院时IL-6和IL-8水平较高的产妇ERMF发生率更高。此外,在接受硬膜外分娩镇痛后发热的产妇血液中检测到IL-6、TNF-α等内源性致热源的升高[10],而这些细胞因子引起的全身性炎症与产时发热关系密切,以上证据支持了硬膜外镇痛促进炎症从而导致ERMF的假说。具体来说,硬膜外输注的局麻药物可能提高这些促炎细胞因子的水平,从而激活一系列炎症反应。Geotzl等[11]研究表明,预防性使用大剂量甲泼尼龙可通过抑制细胞因子释放来降低发热率。另一项试验发现,分娩时硬膜外输注地塞米松降低了产妇的体温和IL-6水平[12],这些证据都提示非感染炎症导致ERMF发生,并且促炎细胞因子的释放是ERMF过程中的一个重要步骤。

1.1.1 细胞损伤 目前被普遍认可的无菌性炎症[13]是在没有病原体参与的情况下,由组织和线粒体损伤释放出的内源性分子警报素(alarmin)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)所驱动,alarmin和DAMPs被Toll样受体和细胞质Nod样受体等识别,从而激活炎性小体,最终导致炎性细胞因子的释放[14]。硬膜外使用布比卡因和罗哌卡因可能损害线粒体功能[15-16],导致三磷酸腺苷合成减少及炎症小体的激活。炎症小体是一种多蛋白复合物,能识别DAMPs,激活半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1),产生IL-1β和IL-18,从而促进炎症反应。因此,细胞损伤可能是无菌性炎症的始动因素。

1.1.2 局麻药物 从硬膜外血管网吸收的局麻药对全身各种细胞(如内皮细胞、滋养层组织或白细胞)产生直接作用,以诱导促炎或抑制抗炎细胞因子的释放[17]。Wohlrab等[16]利用人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)和妊娠早期胎盘滋养层细胞(TBs)探究罗哌卡因和利多卡因的体外免疫效应。研究发现,罗哌卡因呈剂量依赖性诱导IL-6和IL-8释放增加,伴随着核因子活化B细胞κ轻链增强因子(NF-κB)和p38丝裂原活化蛋白激酶等炎症通路的激活和细胞黏附分子的上调,以及促炎性线粒体DNA释放增加和HUVECs和TBs的凋亡,提示罗哌卡因可能诱导细胞损伤并潜在地促进ERMF发生。该研究发现,利多卡因作用于HUVECs和TBs细胞24h后炎症细胞因子水平降低,而罗哌卡因作用于TBs 24h后炎症标志物(IL-6和IL-8)释放增加,证实罗哌卡因能促进炎症过程,并且在罗哌卡因中加入地塞米松显著减弱了细胞凋亡和促炎作用。此研究提供了罗哌卡因通过不同信号通路引起细胞损伤的依据,并提示不同局麻药与ERMF之间的联系不尽相同。该研究的局限性在于其观察的是罗哌卡因分别对HUVECs和滋养层细胞的单独作用,剂量远大于临床上硬膜外分娩镇痛使用剂量,而人体则是一个复杂的有机结合体,无论是细胞系模型还是体外实验模型都无法重现实时的体内反应,这些反应受到循环血浆蛋白、交感/副交感神经系统的适应和反应,以及其他潜在因素(如分娩时胎盘和子宫释放的细胞因子)的影响。Del等[18]通过细胞实验发现,另一种局麻药布比卡因作用于产妇白细胞时,促进炎症和细胞凋亡caspase-1活性下降,而白介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist,IL-1ra)水平下降,IL-1ra是一种减少炎症细胞因子释放的解热因子,因此ERMF可能主要是由抗炎通路的下调驱动,随后导致促炎细胞因子的激活。此外,布比卡因通过降低产妇的血浆IL-1ra/IL-1β比率,从而放大IL-1β的促炎作用[18]。以上研究表明罗哌卡因和布比卡因通过细胞损伤和免疫调节机制诱导无菌性炎症,并可能是ERMF的病因。

1.1.3 妊娠与免疫功能 正常妊娠时,免疫环境随着妊娠的推进而改变。Schminkey等[19]认为,妊娠模拟先天免疫系统对压力的反应,导致无菌性炎症反应。足月分娩前和分娩期间,在没有感染的情况下,产妇胎膜和蜕膜中白细胞和炎症性细胞因子水平仍有升高,妊娠期细胞因子主要在胎盘、滋养层等非淋巴组织产生,而妊娠状态下这些组织中出现炎症细胞的浸润以及促炎细胞因子和其他免疫调节分子的水平升高。Haddad等[20]研究发现,在生理性自然分娩产妇的绒毛膜中,参与炎症调控的基因上调。而对其全血样本进行基因检测时,未见类似结果。这些发现都表明分娩与促炎细胞因子水平上升有关,而硬膜外分娩镇痛可能恰好放大了这一炎症状态从而引起发热。硬膜外输注局麻药物不仅在血浆水平影响免疫功能,还会导致有害的免疫反应,包括中性粒细胞迁移率降低、吞噬作用、趋化作用和超氧化物的生成[4]。

1.1.4 遗传因素 女性易患ERMF可能与某些特定基因表达相关。最近一项孟德尔随机化分析探讨了IL-1ra基因突变、椎管内镇痛和剖宫产之间的关系[21]。该研究发现,与循环高IL-1ra水平相关的基因突变与较低的剖宫产率相关,但使用椎管内镇痛则破坏了这一联系。这是第一项关于遗传易感性作为ERMF风险因素的研究,未来但还需进一步探索ERMF与遗传之间的关系。

1.2 体温调节 体温调节中枢位于下丘脑。人体体温取决于产热和散热的平衡。妊娠期间,蒸发(出汗)、皮肤干燥(皮肤血流量和体温改变)和行为性热量损失增加[22]。

1.2.1 ERMF潜在体温调节机制 在常温、非妊娠的个体中,硬膜外麻醉能阻断主动性血管收缩,导致皮肤热量损失增加,平均体温下降[23],择期剖宫产手术行硬膜外麻醉时也呈类似温度变化[24]。然而,在分娩过程中产热增加。因此,硬膜外分娩镇痛可能阻断交感神经,抑制主动性皮肤血管舒张,限制热量损失,平均体温升高。交感神经系统可通过两条通路来调节散热:去甲肾上腺素能通路和胆碱能通路。去甲肾上腺素能通路负责皮肤血管收缩,胆碱能通路负责主动皮肤血管舒张和出汗[25]。在热中性条件下和冷应激期间,散热仅由去甲肾上腺素能通路调节。然而,在热应激期间,散热几乎完全由胆碱能通路调节,因此,硬膜外镇痛对体温的影响取决于麻醉前的体温。在择期剖宫产或非产科手术前,产妇处于热中性状态,因此硬膜外镇痛会阻断血管收缩,致散热增加和体温降低[24]。相比之下,分娩是一种热应激,分娩镇痛期间,交感神经受到阻滞,从而导致血管舒张和出汗受到抑制,散热减少。多年来,这一假设被逐步完善,椎管内麻醉后皮肤热量损失或皮肤血流量减少,从而发生ERMF的体温调节机制包括:(1)出汗减少引起的蒸发热量损失减少;(2)体温调节性血管收缩;(3)压力感受器介导的反射性血管收缩(平均血压下降产生的生理反应);(4)非体温调节性血管收缩(体温调定点上移);(5)阻断主动性皮肤血管舒张;(6)散热活动减少,如过度通气;(7)产时寒颤阈值降低。

1.2.2 ERMF体温调节机制相关研究 Mullington等[6]记录了20例硬膜外分娩镇痛转硬膜外麻醉剖宫产产妇的体温变化,并监测了镇痛前后皮肤热量损失和皮肤血流量。研究发现,尽管胎儿很快娩出,但从硬膜外追加药物到胎儿娩出,体温平均上升速率为(0.5±0.5)℃/h,胸部和手臂平均皮肤散热减少了15%,皮肤血流量没有显著变化,考虑到交感神经的分布,活动性血管舒张受到抑制为最可能的机制。与硬膜外分娩镇痛相关的发热可能是由类似的机制引起的。然而,该研究并没有直接测试皮肤交感神经的活动,结论是通过消除过程得出的,而不是通过对神经元功能的定量检查得出。

一项关于分娩镇痛的研究中,观察到在分娩过程中体温升高大于0.5℃的产妇在30min时的分钟通气量和2h时的累积分钟通气量减少[26]。因此,硬膜外分娩镇痛引起的散热减少和通气减少可能有助于ERMF的发展。

Lavesson等[27]对一组连续测量腋窝温度的产妇进行了二次病例对照研究,如出现发热,口服1000mg对乙酰氨基酚,产妇和胎儿的体温都没有下降。然而,对乙酰氨基酚阻止了体温的上升趋势,并稳定了胎儿的体温。尽管没有比较硬膜外和非硬膜外分娩镇痛,但该研究结果表明,ERMF不是由对下丘脑体温调节设定点的直接影响引起的。

2 预防干预措施

2.1 减少硬膜外用药剂量 大量研究表明,减少硬膜外局麻药用量能降低产时发热率。程控硬膜外间歇脉冲注入(programmed intermittent epidural bolus,PIEB)技术是近年来用于分娩镇痛的新技术。PIEB相较于连续硬膜外输注(continuous epidural infusion,CEI),能减少麻醉药物用量,提高镇痛质量,增加产妇满意度[28]。一项纳入2865例产妇的前瞻性随机对照试验发现[29],CEI组产妇产时发热率为8.4%(119/1411),而PIEB组为5.8%(85/1454),研究表明,PIEB模式能在不影响镇痛效果的同时减少局麻药用量从而降低发热率,安全性高,PIEB给药除了能通过减少局麻药剂量降低发热率,还可能是在给药间期,炎性因子分泌或汗腺麻痹会暂时缓解。研究表明,使用低浓度的局麻药能降低产时发热率,且镇痛效果良好[30]。Zhao等[31]发现,硬膜外镇痛与产时发热呈时间和剂量依赖关系,硬膜外镇痛时间越长,接受剂量越高,发热率越高。Yin等[32]观察到硬膜外镇痛6h内发热风险不增加,而超过6h显著增加发热风险,较高的局部麻醉药总剂量可能导致促炎细胞因子更多释放,促进发热。长时间的硬膜外镇痛不仅与更高的局部麻醉药剂量有关,而且可通过延长交感神经阻滞时间影响机体的散热功能,导致发热[5]。

2.2 静脉镇痛替代硬膜外镇痛 Cartledge等[33]进行了一项荟萃分析,纳入了包括2163例参与者在内的8项研究,这些研究评估了包括静脉给予阿片类药物在内的替代镇痛方案,与硬膜外镇痛相比,替代镇痛方法将产时发热率降低了54%,通过亚组分析,发现与硬膜外镇痛相比,静脉使用阿片类药物产时发热率降低了53%。进一步的亚组分析发现,与硬膜外镇痛相比,使用瑞芬太尼行产妇自控静脉镇痛产时发热率降低了53%。以上研究表明,替代硬膜外镇痛的镇痛方法能有效降低产时发热发生率,对于有心肺功能障碍等严重基础疾病的产妇,产时发热可能导致严重后果,可选择替代镇痛方案,保障产妇安全。

2.3 预防性使用类固醇 一项前瞻性研究发现,与小剂量甲强龙(25mg/8h;发热率21.8%)和空白对照组(发热率34.0%)相比,预防性大剂量静脉注射甲强龙(100mg/4h)将ERMF发生率降到2.0%(P<0.001),小剂量甲强龙组相较于对照组发热率略低,但差异无统计学意义[11]。尽管高剂量类固醇治疗可将ERMF发生率降低90%,并显著抑制脐带血炎症细胞因子的升高,但显著增加新生儿菌血症发生率(9.3%)。后续研究试图复制类固醇的积极作用,同时避免新生儿的副作用。Wang等[12]发现,硬膜外输注0.2mg/mL地塞米松与产妇发热率下降和血浆IL-6水平降低有关,尽管产时发热率差异无统计学意义,但母亲的体温曲线有所减弱,产妇的炎症也有所减轻。此外,Sarid等[34]发现,产前激素的使用可显著增加新生儿精神问题的发生率及导致神经发育延迟。发表在JAMA上的一篇文章也指出[35],产前暴露于皮质类固醇与儿童时期精神和行为障碍的发生率增加有关。与产前未暴露于类固醇激素相比,暴露的儿童患精神或行为障碍的风险显著增加。目前,不建议使用类固醇(硬膜外或静脉注射)预防产时发热,其安全性和有效性仍需大样本研究进一步探究。

2.4 中医疗法 有学者尝试将中医治疗方法用于分娩镇痛,一项研究发现[36],将电针刺、CSEA(腰硬联合镇痛)、PCEA(病人自控硬膜外镇痛)相结合,与不用电针刺相比,可将发热率从66.7%降至36.7%,电针刺还具有价格低廉、安全、易操作等优点,值得临床推广应用。除针刺疗法外,文婷等[37]指出耳穴磁珠贴压可减少局麻药用量,从而减少硬膜外镇痛对产妇体温和产程的影响,调节产妇体内炎症水平,降低血清IL-6、皮质醇水平,降低分娩镇痛中产间发热率。经皮穴位电刺激同样能降低硬膜外关产时发热率,降低产妇血清IL-6、IL-1β水平,对产时发热起到一定预防作用[38]。中医疗法对产时发热的影响需大样本、多中心的研究来明确,其具体作用机制仍需进一步深入探究。

2.5 其他药物 Lange等[39]通过一项回顾性研究发现,产程中镁暴露的产妇发热率低于对照组。硫酸镁调节体温的可能机制包括扩张外周血管、作用于中枢神经系统以及高镁饮食导致IL-6等炎症因子水平下降。此外,硬膜外注射右美托咪定也被证实能预防ERMF[40]。研究发现,右美托咪定可通过α2-肾上腺素受体介导的抗炎通路发挥作用[41]。周子瑜等[42]研究中,与常规使用的罗哌卡因相比,利用氢吗啡酮行硬膜外分娩镇痛时发热率更低,且镇痛效果良好,为可行的替代方案。

2.6 积极的产程管理 硬膜外镇痛和产程时间是产时发热的重要危险因素,因此,积极控制分娩进度可能降低产时发热发生率。最近一项随机对照试验表明[43],与低剂量催产素方案(2×2千分之一单位/min)相比,高剂量催产素治疗方案(6×6千分之一单位/min)可显著降低产时发热率(10.4% vs 15.6%)。这可能是由高剂量组分娩时间显著缩短导致。此外,没有证据表明控制产程后阴道检查是产时发热的独立风险因素。因此,不应避免进行阴道检查,因其可早期发现分娩的异常进展,并采用催产素等纠正措施。

2.7 预测与监测手段 Sun等[44]发现,脉冲灌注指数(PI)值能提前预测硬膜外分娩镇痛期间出现的产时发热。此外,Debnath等[45]开发了一个预测模型,该模型利用生物标记物来预测产时发热,这些生物标记物来自分娩过程中持续的生命体征监测。通过使用无创和实时监测,该模型可降低新生儿NICU入院率,并降低与新生儿败血症治疗相关成本。通过监测手段,提前对可能发生发热的产妇进行处理,是未来研究的一个重要方向。

3 总结与展望

多种证据表明,ERMF很可能是一种局麻药物诱导的现象,使用局麻药进行硬膜外分娩镇痛,可影响免疫细胞和线粒体功能,诱导促炎反应,从而导致ERMF。此外,硬膜外相关产时发热是多因素作用的结果,这些因素造成ERMF最主要的机制可能为无菌性炎症和体温调节紊乱。需进一步的研究确定哪些因素与ERMF相关性最高,如何将其与分娩期间的感染性炎症区分开来,并阐明其遗传易感性和其他风险因素。目前,还没有方法可完全防止ERMF发生,临床上也无法轻易将其与其他原因引起的产时发热区分开。现有研究表明,可采取减少局麻药用量、使用氢吗啡酮代替罗哌卡因、静脉替代镇痛方法、预防性使用右美托咪定和中医疗法等措施,有效降低产时发热率。

在临床工作中,应提高对ERMF的认识与重视,做到早发现、早治疗,及时区分ERMF与绒毛膜羊膜炎等感染性炎症。可通过持续体温监测、脉冲灌注指数和生物标志物来做到提前预警,对于使用缩宫素、高BMI、分娩镇痛时间长、产程大于6h、破膜时间长等高危人群更应加强监测。利用分娩期间易于测量的生物标志物或临床预测因素来识别发热风险最大的产妇,以便采取干预措施。未来的工作应重点关注于寻找一种具有足够灵敏度和特异性的临床可行和可靠的诊断工具或生物标志物可用于区分ERMF和其他原因引起的发热,防止不必要的抗生素治疗和产科干预。ERMF机制研究的主要方向仍是无菌性炎症及炎症相关信号通路。未来仍需更多高质量研究探讨实用的预测与监测ERMF手段,以及安全有效的预防与治疗措施。