孕早期白细胞、中性粒细胞、NLR、胆红素与妊娠期糖尿病相关性研究*

杨清芳,刘丽娜,钟铭旺,王 楷**

(甘肃省妇幼保健院 a.中西医结合老年妇科;b.高危产一科;c.胎儿医学科,兰州 730000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指在妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退,在妊娠期出现或确诊的糖尿病[1],是临床常见妊娠期并发症。严重可影响母儿健康,对母体的影响表现为高血压、酮症酸中毒、糖代谢紊乱和剖宫产率增加;对胎儿方面的影响表现为胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)、巨大胎儿、羊水过多、胎儿窘迫、早产、胎儿神经系统损伤,严重时发生死胎。本文通过研究白细胞计数(white blood cell,WBC)、中性粒细胞百分比、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)及胆红素与GDM的相关性,探讨其在GDM早期筛查中的应用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2022年6月至2022年12月甘肃省妇幼保健院收治的87例GDM患者为观察组,选取同期产检的87例健康孕妇为对照组,孕早期选取孕周为孕6～14周,孕中期孕周为孕24～28周,比较两组的一般资料与实验室资料。纳入标准:(1)孕产妇年龄≥18岁,无药物滥用、吸烟史;(2)GDM:糖代谢异常为首次发现且处于妊娠期;糖耐量实验(oral glucose tolerance test,OGTT),血糖标准正常值应分别低于5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L,上述3项中任何一项血糖达到或超过上述数值即可诊断GDM。排除标准:母体因素,如甲状腺疾病、免疫性疾病,既往存在糖代谢异常;近期存在急慢性感染。

1.2 研究方法 收集两组孕妇的一般临床资料,包括年龄、孕次,并计算孕前体质量指数(body mass index,BMI),监测并记录孕早期WBC、中性粒细胞、淋巴细胞、胆红素,计算NLR,监测中期空腹血糖情况。研究孕早期临床各炎症指标及胆红素与GDM发生风险的相关性,探讨并列出相应数值作为预测GDM发生的参考范围。

2 结 果

2.1 一般资料比较 GDM组与对照组的年龄、孕次、BMI比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 孕产妇一般情况比较

2.2 实验室资料比较 GDM组的孕早期WBC计数、中性粒细胞百分比、NLR、胆红素、孕中期空腹血糖均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 实验数据比较

2.3 孕早期WBC计数、中性粒细胞百分比、NLR、胆红素水平对GDM发生风险的影响 构建logistic回归模型,经二元logistic回归分析结果显示,孕早期WBC计数和胆红素对GDM患病有显著影响(OR=1.448,OR=1.185,P<0.05),见表3。

表3 多因素logistic回归分析

2.4 孕早期WBC、胆红素水平对GDM发生风险的预测价值 WBC截断值8.29×109/L、胆红素截断值11.25μmol/L可考虑作为早期预测GDM的临界值。WBC联合胆红素对GDM的早期预测价值大于单独预测价值。见表4和图1。

图1 WBC、胆红素及WBC+胆红素诊断下的ROC曲线

表4 孕早期WBC、胆红素水平对GDM发生风险的预测价值

3 讨 论

3.1 GDM发病的危险因素 GDM是一个重要的全球范围内的公共健康问题。目前GDM发病的危险因素包括既往GDM病史、糖耐量受损、民族或Ⅱ型糖尿病家族史、高龄孕妇、巨大儿分娩史、死产史、新生儿缺陷分娩史、高血压、多囊卵巢综合征、代谢综合征、肥胖症[2]。研究表明,妊娠过程中有16%的人群可能发生GDM[3-4],大部分GDM患者可通过控制饮食达到血糖正常,产后42d复查糖耐量正常。GDM不只是在妊娠期对母胎有影响,患有GDM的妇女及其新生儿在未来患Ⅱ型糖尿病、肥胖症的几率都会增加[3-5]。目前诊断GDM的孕周为孕24～28周,因已至妊娠中期,确诊GDM后干预时间较短,如能发现简单、可行的妊娠早期GDM筛查指标,应用于临床实践,将极大改善GDM孕妇的母儿结局。本研究结果显示,GDM组和正常对照组的孕妇BMI和年龄比较,差异均无统计学意义。这与GDM的发病危险因素不符,考虑可能与样本量、种族等相关因素有关,需扩大样本量、严格控制筛查标准,使数据更具有准确性。

3.2 GDM的风险预测 目前用于预测GDM的模型较多,孕妇年龄、糖尿病家族史、BMI和空腹血糖是已建立的模型中最常用的四个特征[6-8]。有学者提出,炎症因子、肝功能指标与GDM相关[9],肝功指标多为转氨酶[10-11]。血清胆红素与GDM的相关性报道极少,胆红素是血红蛋白(haemoglobin,HGB)代谢的产物之一。近年来,许多研究表明,胆红素是一种具有多种生物学功能的调节剂[12-14]。本文以孕早期WBC和胆红素联合作为预测GDM的指标,探索GDM早期预测的新兴领域。本研究表明,孕早期WBC计数、中性粒细胞百分比、NLR均与GDM具有相关性,经二元logistic回归分析,提示孕早期WBC计数对GDM患病有显著影响。临床上血常规中WBC计数、中性粒细胞百分比是炎症疾病的常用指标,也是贯穿整个孕期的产科检查,对孕妇的管理有直接意义。近年来对外周血WBC的研究逐渐增多,较多研究表明,孕早期WBC可作为早期预测GDM的一项指标[15]。研究证实,WBC升高是胰岛素抵抗(IR)的危险因素,可能是由炎性介质导致,这些炎性介质可能通过干扰胰岛素信号转导通路而加重IR[16],最终导致GDM发生。本研究提示,孕早期中性粒细胞、NLR与GDM具有相关性,但不能对GDM患病有显著影响。这与Yilmaz等[17]研究结果相反,NLR是评估炎症状态的更好指标,NLR是GDM的独立预测因子。最常见的理论认为,高水平中性粒细胞可能通过增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)增强肿瘤进展和血管侵袭的倾向[18-19],导致GDM发生。有待增加样本量,进一步探索NLR对GDM的影响。

胆红素被认为是一种具有内分泌和细胞信号通路相互作用的激素,目前研究发现,胆红素可减少肥胖,预防代谢和心血管疾病[20]。本研究发现,孕早期胆红素与GDM呈正相关,即患者孕早期时胆红素水平较正常孕妇升高。考虑内源性稳态防御被破坏时,内源性内质网应激抑制剂可能是改善这些疾病不良病理生理后果的理想候选者。有研究发现,血红素加氧酶(heme oxygenase,HO)是人类代谢疾病最强的阳性预测因子之一,HO-1与许多细胞保护途径有关,由于其抗氧化、抗炎和抗凋亡作用,可能参与管理内质网应激,并由HO-1直接参与血红素分解,产生代谢终产物,即CO、胆红素和铁介导。然而,当游离血红素存在时,HO-1活性可能释放大量的这些物质,从而对细胞的稳态构成威胁[21-22]。在GDM早期,高胆红素水平可能是氧化应激和炎症的标志物。轻度升高的血清胆红素水平似乎是对超重或肥胖孕妇在妊娠早期消耗更高能量的反应[23]。然而,有学者提出,胆红素与GDM呈负相关,提高血清胆红素水平或许可从降低氧化应激的角度提供防治GDM的新思路[24]。总而言之,胆红素在生理上的重要性直到现在才逐渐被人们所认识,需进一步行更大规模的调查以获得确凿的证据。

总之,孕早期对外周血WBC计数联合胆红素水平进行监测,对于GDM的预测可起到一定作用,白细胞、胆红素是一种可靠的、相对便宜的、非侵入性的生物标志物,可提高早期GDM的筛查率,从而获取早期筛查及预测GDM简单易行的临床监测指标。