宫颈小细胞神经内分泌癌预后因素分析及列线图模型构建*

朱 媛,徐 娟,从 雨

[南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)妇科,南京 210004]

宫颈癌是常见女性恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率居妇科肿瘤前列[1]。宫颈神经内分泌癌占宫颈癌的0.9%,是宫颈癌中恶性程度较高的种类之一,患者5年总生存率不足30%。宫颈小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of uterine cervix,SCNECC)是宫颈神经内分泌癌最常见亚型,侵袭性强、易发生淋巴结转移和血行播散,且发病早期即可发生远处转移,患者预后明显差于相同分期的鳞癌和腺癌[2-5]。近年来,部分研究对SCNECC预后因素进行探索[6-9],尚未有基于患者临床病理及FIGO分期的预后模型的研究。本研究聚焦于SCNECC,应用Lasso-Cox回归对患者临床病理及进一步分析影响患者预后的相关因素,并借助列线图这种新的可视化预测工具,基于个体化临床参数,以期为患者的评估预后风险和实施个体化诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 源自美国监测、流行病学和结果数据库(the Surveillance,Epidemiology,and EndResults,SEER)。通过SEER*Stat软件(8.4.0版),在Incidence SEER Research Plus Data 18 Registires Nov2020 sub (2000年至2018年)数据集中提取SCNECC患者信息,包括年龄、种族、性别、婚姻状态、肿瘤大小、手术、化疗、放疗等。纳入标准:(1)重新编码国际疾病分类(ICD)-O-3/WHO 2008=“子宫颈”;(2)生存状态及生存时间完整;(3)国际肿瘤学疾病分类第三版(International Classification of Disease for Oncology Third Edition,ICD-3)的组织学代码包含8041/3、8042/3、8044/3或8045/3。排除标准:(1)1月内死亡的病例;(2)SCNECC不是原发恶性肿瘤;(3)手术信息不完整。

1.2 统计学处理 采用R version 4.1.3软件及rms、survival、survminer、ezcox、timeROC、ggplot2、risk Regression、ggDCA、rmda、glmnet、rms等R包进行统计分析和作图,卡方检验用来比较建模组和验证组组间差异。对建模组数据采用单因素Cox及最小绝对值收缩和选择算子(Lasso)回归对纳入变量进行筛选,回归使用函数cv.glmnet进行十折交叉验证方法检验协变量的稳健性,减少随机误差。将最简选择的变量纳入,并对其进行多因素Cox比例风险模型分析以确定影响预后的独立危险因素。对筛选出的指标构建列线图模型,并进行内部验证。一致性指数(C-index)、校准曲线、接收者工作特征曲线(receiver operating characteristic,ROC)及决策分析曲线对列线图的实用性及准确性进行评价,采用Kaplan-Meier法对纳入的病例进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本临床病理资料 纳入553例患者,按7∶3比例分为建模组388例和验证组165例,并根据2018版FIGO分期规则重新确定肿瘤分期(表1)。纳入患者的平均年龄为49岁;中位生存时间是17个月;20～45岁者占44.5%;低分化/未分化患者占总人数的59.0%;肿瘤直径大于4cm患者占42.3%。多数患者初诊即为晚期,其中Ⅲ期(25.5%)和Ⅳ期(38.2%);出现远处转移(38.2%)和淋巴结转移(13.7%)患者占比高;最常见的远处转移部位为肝脏(6.3%)和肺(5.4%)。大部分患者接受放疗(66.7)或化疗(80.3%),近半数患者接受手术治疗(43.4%)。两组临床特征比较差异无统计学意义(P>0.05),因此两组划分符合简单随机分组。

表1 SCNECC的临床特征[n(%)]

2.2 预后因素筛选 采用Cox-Lasso联合回归分析,在建模组中进行单因素Cox比例风险分析,发现16个变量中诊断年份、放疗及肿瘤分化程度无统计学意义(P>0.05)(表2)。对余下13个变量进行Lasso回归分析和交叉验证(图1),排除6个存在共线影响的因素。对余下7个变量进行多因素Cox比例风险回归分析,结果显示,年龄、FIGO分期、化疗、检出淋巴结、肝转移是患者预后的独立影响因素,其中年龄、FIGO分期、化疗、检出淋巴结阳性和肝转移是危险因素,化疗是保护因素(P<0.05)。

图1 Lasso回归路径图及其交叉验证图A:Lasso回归路径图;B:交叉验证图

表2 患者单因素和多因素Cox回归分析结果

2.3 列线图预测模型构建 将Cox-Lasso回归模型分析出的独立预后因素纳入列线图模型,生成预测SCNECC患者1、3年及5年生存概率的列线图模型,见图2。列线图中,每个变量线段的长度为该因素影响预后的多少,每个因素正上方刻度尺的分值为其相应的得分,患者总分为各个变量对应的得分之和。总分值从刻度尺做垂直线往下与生存率线相交处数值,即为患者1、3、5年生存率。FIGO分期对预后影响最大,其次是化疗、年龄、检出淋巴结情况和肝转移。

图2 SCNECC患者生存预测模型列线图

2.4 列线图预测模型验证 通过C-index和ROC曲线下面积(area under curve,AUC)对列线图预测模型进行区分度检验。建模组和验证组模型的C-index分别0.756和0.724,均高于利用2018版FIGO分期单独预测的C-index(0.699和0.647)。时间依赖性ROC曲线提示,建模组列线图模型1、3年和5年生存预测曲线的AUC值分别为0.822、0.829和0.811,验证组AUC分别是0.827、0.761和0.805,均大于0.7,提示列线图模型区分度较好(图3)。

图3 建模组和验证组的ROC曲线A:建模组;B:验证组

对模型的拟合度,采取校准曲线进行验证,建模组和验证组1、3年和5年的列线图校准曲线均接近45度参考线,显示模型预测生存情况与实际患者生存有较好的一致性(图4)。

图4 校正曲线A～C:建模组预测患者1、3和5年总生存率的校正曲线;D～F:验证组预测患者1、3和5年总生存率的校正曲线

为了进一步评估患者在临床实践中受益情况,绘制了模型的决策曲线分析。结果提示,建模组和验证组患者经列线图评估后,3年和5年的获益程度均较高于FIGO分期单独应用(图5)。

图5 患者决策分析曲线

2.5 Kaplan-Meier生存曲线 根据患者列线图模型计算患者的风险值,根据风险值中位数将患者分成高风险组和低风险组。以患者的治疗方式及风险值为自变量,以总生存时间为应变量,绘制Kaplan-Meier生存曲线。低风险患者预后较好(P<0.001)。行手术治疗及化疗的患者生存时间明显高于未行治疗患者(P<0.001)。接受放射治疗患者与未放疗患者预后相比差异无统计学意义(P=0.071)。见图6。

图6 Kaplan-Meier生存曲线比较不同亚组患者的生存预后A:手术;B:列线图预测风险;C:化疗;D:放疗

3 讨 论

本研究运用Lasso交叉验证模型和Cox回归模型对患者临床病理特征、FIGO分期和治疗方式等16种因素降拟合和去除共线性,筛选出年龄、FIGO分期、化疗、检出淋巴结和肝转移这5个影响SCNECC患者预后的独立因素。构建列线图模型预测患者预后并用内部数据进行验证,可知模型的C-index和AUC结果均超过已有的预后模型(C-index=0.707,AUC=0.795)[7],表明纳入FIGO分期与患者临床数据所构建的模型的准确性及区分度更高,为SCNECC预后预测提供了更精准的方法。

分期是影响患者最重要的因素之一,FIGO分期是目前SCNECC临床诊治过程中最常用的分期系统。既往研究对比了2018版FIGO分期和2009版FIGO分期在临床诊治中的作用,结果发现部分患者被2009版分期低估了预后,2018版更准确[10]。因此本研究按2018版FIGO分期规则重新分期。提示2018版FIGO分期是本模型最重要的影响因素。为了进一步检验模型预测风险的准确度跟临床获益情况,本研究比较了2018版FIGO分期和列线图模型的C指数和决策分析曲线,结果提示列线图模型对患者预后的预测更加准确,经评估的患者临床获益更高。因此整合多种独立预后因素的列线图对不同分期患者预后风险的评估更精准实用。

既往研究表明,宫颈癌所有病理类型中,年龄均能影响预后,且老年患者的1年和5年癌症特异性生存率低于年轻患者[11]。本研究结果显示,SEER数据库中SCNECC患者发病年龄多集中于20～45岁(44.5%)发病年龄较早,且较普通组织学类型的宫颈癌更为年轻,发病年龄集中于20～45岁,这提示与更为活跃的生物学行为有关[12]。45～65岁和≥65岁患者数相对较少但其死亡风险随着年龄增长而增加结果,这与既往研究一致,提示高龄患者应加强随访[13],选择治疗方案时需更慎重。如前所述,SCNECC早期易发生淋巴结与器官转移。本研究分析可得淋巴结转移和肝转移为患者预后的独立影响因素,这与既往研究相符[13-14],也有文献研究认为,淋巴结转移并不影响预后[15-16],因此还需进一步研究论证。

本研究表明,化疗是预后的保护因素,接受化疗的患者预后较好。手术虽不是患者预后的独立危险因素,但接受手术的患者生存更好且预后有显著差异,而放疗与患者总生存无明显相关性,与既往研究结果一致。目前国际妇产科学联合会和欧洲肿瘤医学学会宫颈癌诊治指南中尚未提及SCNECC,患者的治疗多依据2021版NCCN指南建议[17],对局限于子宫颈的病变进行根治性手术或放化疗并根据肿瘤的大小进行细分,选择进行同步放化疗或新辅助化疗。对于Ⅰb3～Ⅳa期患者,指南推荐的一线治疗采用非手术的放化疗联合方法。Chu等[3]研究发现,无论是中国患者还是美国SEER收录患者,手术均可改善SCNECC患者的预后,特别是Ib3～IIa2期患者。尽管指南推荐放射治疗,放疗在SCNECC患者治疗中的作用仍存争议。Pei等[18]研究认为,FIGO Ⅰ～Ⅱ期患者的额外放疗并没有提高无复发生存率(P=0.515)。Chen等[19]则认为,放射治疗可作为SCNECC局部治疗方法之一,初次放疗的预后优于初次手术[19]。Xu等[20]研究认为,放疗与患者预后较差有关。因此,手术和放疗在宫颈小细胞癌治疗中的效果仍需进一步明确。

作为可视化的预测模型,因其能量化患者生存预后使用便捷,列线图被广泛用于预测癌症预后[21-22]。本研究提出并证明列线图对SCNECC预后分析具有较大的临床应用价值。但本研究仍存在以下不足:(1)基于数据库进行回顾性分析缺乏前瞻性;(2)剔除部分临床资料缺失病例,存在选择性偏倚;(3)SEER数据库纳入患者多为欧美人群,难免存在种族偏差,仍需要大样本、多中心的前瞻性研究对模型进行验证。

综上所述,综合年龄、FIGO分期、化疗、检出淋巴结和肝转移等独立预后因素所构建的列线图模型准确且具有临床实用性,可以给SCNECC患者提供可视化和量化的预后评估,希望能为临床医生治疗决策时提供帮助。