药物性肝损伤患者预后影响因素分析及列线图模型的建立

王诗美， 靳帅， 李俊儒， 王娜， 陈岩， 崔莹， 马明明， 胡晓丽

1 哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院 a.感染科， b.药学部， 哈尔滨 150036

2 贵州医科大学大健康学院， 贵阳 550025

药物性肝损伤（DILI）是临床上最常见和最严重的药物不良反应之一，可导致患者肝衰竭甚至死亡［1-4］。目前DILI的诊断仍属于排他性诊断，需要结合患者药物暴露史、因果关系以及肝活检等综合判断，但肝活检为有创性操作，患者对其接受度不同，缺乏肝脏病理结果显著影响临床医生对DILI的诊断。

列线图可以将复杂的统计学模型可视化呈现，目前广泛应用于疾病预测诊断和预后［5-7］。本研究旨在分析DILI患者临床转归的影响因素，构建列线图评估DILI患者预后，以期为临床医生提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2017年1月—2022年12月哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院感染科收治的DILI患者的临床资料。纳入标准：（1）有明确药物暴露史；（2）RUCAM量表评分≥6分。排除标准：排除其他原因致肝功能异常的肝病，包括病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、肝豆状核变性、血色病等。DILI患者RUCAM量表评估、临床分型、严重程度分级等根据《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》［4］。

1.2 临床数据 收集患者的一般资料和实验室数据。一般资料包括性别、年龄、BMI、住院天数、是否通过肝活检进行DILI诊断、人工肝治疗等；实验室数据包括WBC、嗜酸性粒细胞计数（EO）、PLT、ALT、AST、ALP、GGT、胆碱酯酶（ChE）、总胆汁酸（TBA）、TBil、DBil、Alb、Glo、前白蛋白（PA）、PT、PTA、INR、总IgE、IgA、IgM、IgG等。

1.3 DILI患者临床转归判断标准 根据DILI患者临床转归情况分为两组。（1）结局良好组：患者临床症状、体征明显好转，并且在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常；（2）不良结局组：慢性DILI（DILI事件后的6个月或1年，肝生化指标仍未恢复至正常或基线水平）和死亡。

1.4 随访 通过查阅电子病历及回访电话对入组患者进行随访，观察终点事件为患者肝功能、凝血功能等指标完全好转；慢性DILI或死亡。随访截止时间为2023年2月。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件和R 4.1.2软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。通过单因素和多因素Logistic回归分析筛选DILI患者临床转归相关的独立影响因素。绘制列线图，并对模型进行内部验证和评估，部分缺失数据采用mice包进行多重插补。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入188例DILI患者，其中结局良好组116例，不良结局组42例，其中不良结局组中有4例死亡。两组间一般资料比较结果显示，肝活检诊断DILI、临床分型、严重程度分级、PLT、ALT、ChE、Alb、PA、PT、PTA以及INR差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表1）。

表1 188例DILI患者的一般资料Table 1 General information of 188 patients with DILI

2.2 引起DILI的可疑药物构成与种类 回顾188例DILI患者药物暴露史，导致患者肝功能异常的可疑药物构成与种类共有10类，排在首位的是传统中药（TCM）-天然药（NM）-保健品（HP）-膳食补充剂（DS）（40.43%），其次为抗感染药物（含抗结核药物）（13.30%），排在第3位的是非甾体类抗炎药（11.70%），具体详见表2。

表2 188例DILI患者可疑药物构成与种类Table 2 The composition and types of suspicious drugs in 188 patients with DILI

2.3 影响DILI患者临床转归的单因素和多因素Logistic回归分析 单因素分析结果显示，肝活检诊断DILI、PLT、ChE、Alb、PTA、IgM和IgG与DILI患者不良结局相关（P值均＜0.05）（表3）。

表3 188例DILI患者临床转归的影响因素分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of factors influencing clinical outcomes of 188 patients with DILI

多元逐步Logistic回归对DILI患者临床转归影响因素进行逐一筛选，建立最优多元回归模型筛选出8项变量，结果显示肝活检诊断DILI、临床分型、ALT、PTA和IgM是DILI患者临床转归的独立影响因素（P值均＜0.05）（表3）。

2.4 列线图的建立和验证 基于多元逐步Logistic回归分析结果筛选出有统计学意义的5项变量纳入列线图。此外，尽管人工肝治疗、ChE及TBil不是DILI患者预后的独立影响因素，但结合临床，考虑到人工肝治疗可以显著缩短重症DILI患者的病程，ChE降低和TBil升高有助于判断病情的严重程度，因此将人工肝治疗、ChE和TBil亦纳入列线图模型。

8项变量根据回归系数大小从上至下进行排列，贡献程度逐渐增加（图1）。模型中每个变量向上投射到第一行评分标尺进行赋分，将8项变量分值相加得到总分，最后通过总分预测患者临床转归，分值越高，DILI患者不良结局的可能性越大。

图1 188例DILI患者的列线图模型Figure 1 Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

通过校准曲线对列线图进行验证，实际曲线接近理想曲线（图2），表明该模型具有较好的临床区分度和校准度。绘制列线图模型的受试者工作特征曲线（ROC曲线），ROC曲线下面积为0.829（图3），表明该模型具有较好的临床鉴别能力。决策曲线分析表明该模型具有良好的临床净收益，临床应用价值较好（图4）。

图2 188例DILI患者列线图模型校准曲线Figure 2 Calibration curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

图3 188例DILI患者列线图模型的ROC曲线Figure 3 ROC curve of the Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

图4 188例DILI患者列线图模型决策曲线Figure 4 Decision curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

3 讨论

DILI患者临床转归一般良好，经及时停药和治疗，多数患者在3个月内肝功能可以恢复正常［3-4，8-9］。然而，目前仍缺乏预测DILI患者临床转归的特异性生物分子标志物。

研究［9］表明，发病时胆红素升高、伴有肝细胞损伤的肝脏炎症（相较于混合型或胆汁淤积型肝损伤）以及暴露于异烟肼、卤烷和磺胺可能是影响DILI患者临床转归的危险因素。美国药物诱导肝损伤网络的一项多中心、前瞻性、大规模队列研究［10］结果表明，有胆管消失的DILI患者病死率约为19%，而无胆管消失的DILI患者病死率约为6.2%，需要肝移植的患者分别为8%和4%。韩国的一项回顾性研究［11］提示MELD评分和血红蛋白水平是DILI患者短期（30天）不良结局的独立危险因素。本研究中4例（2.13%）死亡的DILI患者临床分型均为胆汁淤积型。因此，建议临床工作中高度关注胆汁淤积型DILI患者，监测各项指标，若患者病情逐步进展可考虑肝移植挽救生命。

列线图模型包括诊断模型和预后模型，近年来广泛应用于预测癌症患者的预后。该模型通过整合患者的不同临床变量，将预测模型简化为对事件概率的单一数值估计，并将结果可视化，满足研究者对生物学和临床集成模型的需求，并实现对个体化医疗的驱动。

关于DILI患者临床转归的研究较多，但研究结果各不相同，目前仍不能凭借某一种或某几种因素预测DILI患者的临床转归。基于此，本研究构建了DILI患者临床转归的列线图模型。

本研究通过多元逐步Logistic回归分析并结合临床工作共筛选出8项变量构建列线图模型。对列线图模型中的每项变量进行赋分，将各项变量得分相加，应用总分预测个体临床转归，分值越高，个体临床转归越差。同时，对该预测模型进行内部验证，结果显示列线图模型临床校准度、效能、临床价值均较佳，可以作为临床医生评估DILI患者临床转归的工具之一。

本研究是回顾性研究，存在一定的局限性：（1）单中心回顾性研究；（2）样本量较小，结果可能存在偏倚；（3）未进行外部验证评估模型的准确性。为进一步寻找预测DILI患者临床转归的特异性生物分子标志物，需开展前瞻性或回顾性多中心大型临床研究进行深入探索，以进一步验证本研究中列线图模型的普及性，为临床医生快速、准确、便捷地判断DILI患者临床转归提供参考依据。

伦理学声明：本研究方案于2021年6月8日经由哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院伦理委员会审批，批号：SYYLLBA202152。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：王诗美负责设计论文框架，起草论文；李俊儒、王娜、崔莹、陈岩、马明明负责收集数据，调研整理文献；靳帅负责统计学分析，绘制图表；靳帅、王诗美负责论文修改；胡晓丽负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。王诗美和靳帅对本文贡献等同，同为第一作者。