熊去氧胆酸治疗1个月后的碱性磷酸酶水平和基线红细胞分布宽度对原发性胆汁性胆管炎治疗应答的预测价值

王楠， 胡蓉， 卞石惠， 仲威， 张鹏飞， 谭友文

1 江苏大学附属人民医院老年科， 江苏 镇江 212002

2 江苏大学附属医院心血管科， 江苏 镇江 212002

3 江苏大学附属第三人民医院肝病科， 江苏 镇江 212004

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫介导的以慢性非化脓性胆管炎和肝内小叶间胆管破坏为主要病理表现的肝内胆汁淤积性疾病，是目前最常见的自身免疫性肝病［1］。大量研究证实了熊去氧胆酸（UDCA）在延缓患者组织学进展和提高长期生存率方面的确切疗效［2］，但是根据目前的指南，仍有25%～50%的PBC患者对UDCA应答不佳［3］。目前判断UDCA应答情况的常规时间为12个月，鉴于UDCA不完全应答已被证明是PBC进展至肝硬化失代偿期的独立危险因素［4］，过长的等待时间有可能造成部分患者病情进展［5］，因此早期识别这些“无应答者”非常重要［6］。本研究初步观察了基线红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）联合UDCA治疗1个月后的ALP水平预测PBC患者对UDCA的应答情况，为指导PBC相关治疗及预后评估提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月—2022年7月江苏大学附属第三人民医院肝病中心确诊的PBC患者127例，所有患者均接受UDCA（13～15 mg…kg-1…d-1）治疗1年以上且具有治疗1年以上的临床数据。纳入标准：（1）符合PBC诊断；（2）年龄≥18岁，以GGT或ALP升高且伴有乏力、尿黄、瘙痒等症状的患者（即临床分期为Ⅲ期和Ⅳ期）。排除标准：（1）合并其他肝病；（2）肝移植术后；（3）合并其他免疫性疾病、恶性肿瘤及主要脏器功能衰竭；（4）有服用导致胆道梗阻或胆管毒性的药物史。

1.2 UDCA疗效评价 根据巴黎-Ⅰ应答标准：应答欠佳为使用UDCA治疗1年后，TBil＞17 µmol/L或ALP＞3倍正常值上限或AST＞2倍正常值上限；应答良好为使用UDCA治疗1年后，同时满足TBil≤17 µmol/L、ALP≤3倍正常值上限以及AST≤2倍正常值上限的患者。

1.3 研究方法 采用回顾性分析法，收集患者体质量指数（BMI）、性别、年龄、是否合并胆囊结石胆囊炎、胆囊是否切除、是否合并脂肪肝、是否存在肝硬化以及入院时基线血常规、生化、免疫、肿瘤及影像学等指标，同时收集UDCA治疗1个月后的生化指标，根据巴黎-Ⅰ标准将PBC患者分为UDCA应答良好组和应答欠佳组（包括部分应答及无应答者）。

1.4 统计学方法 应用SPSS 27.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料用M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料组间比较则采用χ2检验。利用多因素Logistic回归分析找出与UDCA应答相关的独立危险因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），并计算曲线下面积（AUC）来评估相关指标的预测效能，确定最佳临界值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共纳入患者127例，其中男17例，女110例，UDCA应答良好者73例（57.5%），应答欠佳者54例（42.5%）。存在肝硬化69例（54.3%），合并胆囊结石胆囊炎25例（19.6%），合并脂肪肝15例（11.8%），UDCA治疗前胆囊已切除的患者有16例（12.5%），UDCA治疗1个月后ALP为185（127～287）U/L；其他基线资料见表1。

表1 PBC患者基线特征Table 1 Baseline characteristics of PBC patients

2.2 UDCA不同应答情况的患者临床资料比较 按照UDCA治疗1年后的应答情况，将患者分为应答欠佳组54例和应答良好组73例。应答良好组患者存在肝硬化、合并胆囊结石胆囊炎以及贫血占比较低，两组间差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表2）。

表2 UDCA应答良好组与UDCA应答欠佳组的临床特征比较Table 2 Comparative analysis of the clinical characteristics of the good UDCA response group and the poor UDCA response group

生化指标中TBil、DBil、Alb、PA、A/G、APOA、AST/ALT、基线ALP、UDCA治疗1个月后的ALP水平在两组间差异均有统计学意义（P值均＜0.05）；血常规指标中Hb、Lym、PCV、RDW、RDW-CV在两组间差异均有统计学意义（P值均＜0.05）；BMI水平及甲状腺功能指标T3在两组间比较也有统计学意义（P值均＜0.05）（表3）。

2.3 Logistic回归分析UDCA应答欠佳组的独立危险因素 将表3中P＜0.05的指标进行多元Logistic回归分析，结果显示基线RDW（OR=1.157，P=0.015）、UDCA治疗1个月后的ALP（OR=1.012，P=0.002）可作为UDCA应答欠佳的独立危险因素（表4）。

表4 PBC患者UDCA应答欠佳的影响因素分析Table 4 Analysis of factors associated with poor UDCA response in patients with PBC

2.4 ROC曲线确定基线RDW以及UDCA治疗1个月后ALP的最佳临界值 将相关指标进行ROC曲线分析（图1，表5），结果显示能够较好的预测UDCA治疗1年后应答欠佳的指标包括基线TBil、DBil、RDW以及UDCA治疗1个月后ALP，其中基线RDW的最佳临界值为47 fL（正常参考值上限），UDCA治疗1个月后的ALP的最佳临界值为286 U/L（2.2倍正常值上限）。

图1 相关指标预测 PBC患者UDCA治疗应答欠佳的ROC曲线Figure 1 ROC curve of PBC patient-related indicators predicting poor response to UDCA therapy

表5 相关指标预测UDCA治疗1年后应答欠佳的AUC值Table 5 PBC patient-related indicators predict AUC for poor response after 1 year of UDCA therapy

2.5 不同组别基线特征及UDCA应答率的差异 将患者分为基线RDW＜正常值上限组及≥正常值上限组，分析发现基线RDW≥正常值上限组患者UDCA应答率更低（64.8%vs 31.5%，χ2=13.878，P＜0.001）。再将患者分为UDCA治疗1个月后ALP＜2.2倍正常值上限组及≥2.2倍正常值上限组，发现UDCA治疗1个月后ALP≥2.2倍正常值上限组的患者UDCA应答率更低（57.4%vs 19.2%，χ2=19.828，P＜0.001）。最后将患者分为基线RDW≥正常值上限且UDCA治疗1个月后ALP≥2.2倍正常值上限组和基线RDW＜正常值上限或UDCA治疗1个月后ALP＜2.2倍正常值上限组，分析显示基线的低密度脂蛋白、T3、Alb、ALP、GGT、TC、APOB、Hb、Neu、PCV在两组中比较差异均存在统计学意义（P值均＜0.05），同时基线RDW≥正常值上限且UDCA治疗1个月后ALP≥2.2倍正常值上限组患者UDCA应答率更低（42.6%vs 8.2%，χ2=20.813，P＜0.001）。

3 讨论

UDCA为PBC治疗的首选药物［7］，关于UDCA治疗后应答情况存在多个判断标准，如巴黎-Ⅰ、巴黎-Ⅱ、巴塞罗那、多伦多、UK-PBC以及GLOBE等，目前仍没有确切证据表明哪种标准最为准确［8］，且这些应答标准存在一个缺点，它们仅在一定治疗期（多伦多标准长达2年）后评估应答，而在此期间有相当一部分患者病情可能迅速进展［9］。并且基于不同判断模型的UDCA应答率也存在较大差异，一项来自美国的研究［10］比较了巴黎-Ⅰ、巴黎-Ⅱ、巴塞罗那、多伦多、鹿特丹和梅奥标准，结果显示应答不佳的比例分别为27%、45%、17%、28%、29%、24%。由于缺乏UDCA治疗反应终点的全球标准，导致二线治疗研究的异质性［11］及其在临床实践中的应用存在差异。因此，找出准确且能早期预测UDCA应答情况的指标成为目前临床研究重点。

既往已有报道基线RDW与应答情况相关［12］，而Lou等的研究还显示RDW与肝硬化严重程度及预后直接相关［13］，一种可能的解释是PBC肝硬化患者血液和肝脏中某些炎症因子如：IFN-γ、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12和IL-15的水平较高［14］，这些炎症因子可能抑制红细胞成熟，并加速较新的、较大的网织红细胞进入外周循环，从而导致RDW增加［15］。但需要注意的是RDW值受多种因素影响，如营养不良、骨髓抑制、铁或维生素B12缺乏等，这些因素降低了RDW作为判断应答指标的特异性［16］，所以需要联合其他指标进行共同预测，本研究则是联合UDCA治疗1个月后ALP水平来预测UDCA的应答情况。

目前生物化学指标作为UDCA不完全应答的危险因素研究较多，其中基线ALT、AST、GGT、Alb、TBil水平升高是报道最多的指标［17］，而对ALP的关注相对较少。自梅奥诊所的Angulo等［18］率先报告了ALP的变化可预测UDCA应答情况，Parés等［19］也证实了ALP对PBC患者预后的重要性。研究表明对UDCA的大多数生化应答发生在治疗开始的12个月内［5］。就ALP而言，2年后ALP恢复完全正常的PBC患者在前3个月内ALP大多会出现明显的降低［20］。所以目前越来越多的学者研究早期的生化指标用来预测UDCA的应答情况，如Carbone等［21］认为UDCA应答的最强预测因子是基线ALP水平，基线值越高则应答概率急剧下降；Zhang等［22］认为6个月的生化结果评估可能具有类似的预测性能；Murillo等［23］研究表明UDCA治疗6个月后ALP＞1.9倍正常值上限组的PBC患者UDCA应答率显著低于＜1.9倍正常值上限组。目前关于应用UDCA治疗1月后ALP水平预测UDCA应答情况的报道较少，2023年Yang等［24］证实了UDCA治疗后1个月的生化指标也可以有效预测UDCA的应答情况，本文则是联合了基线RDW水平来预测PBC患者UDCA的应答情况。其他血清指标如基线溶酶体相关膜蛋白2（LAMP-2）、细胞角蛋白-18片段（M65）、成纤维细胞生长因子19（FGF19）、miR-299-5P82和分型趋化因子（CX3CL1）水平升高也被报道为UDCA不完全应答的可能预测因素［25］。

但本研究也存在一定缺陷，样本量过少且未对UDCA治疗后1个月后的其他生化指标进行研究，未来将继续扩大样本量，搜集多个医疗中心的PBC患者数据，同时搜集UDCA治疗3个月及6个月后相关生化数据，找出更多应答相关的独立危险因素，希望能够建立准确的早期预测模型并加以验证。

伦理学声明：本研究方案于2023年9月30日经由江苏大学附属人民医院伦理委员会审批，批号：K-20230124-W。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：王楠、张鹏飞负责课题设计，资料分析，撰写论文；卞石惠、仲威参与收集数据，修改论文；胡蓉、谭友文负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。