APP下载

肝硬化中医诊疗指南

2024-03-28中华中医药学会肝胆病分会

临床肝胆病杂志 2024年3期
关键词:代偿腹水肝硬化

中华中医药学会肝胆病分会

肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段,根据疾病发展的不同阶段分为代偿期和失代偿期肝硬化[1]。代偿期肝硬化进展为失代偿期肝硬化的年发生率为5%~7%;肝硬化进入失代偿期后,中位生存时间由代偿期的12年以上降至大约2年[2]。失代偿期肝硬化患者通过病因控制及相关治疗,肝功能逐步恢复稳定,在较长时间内(至少1年)不再出现肝硬化失代偿事件,称之为再代偿。目前我国成人肝硬化患病率约为0.51%(700万),而美国和欧洲成人肝硬化患病率分别为0.27%(63.3万)和0.10%(50万)。全球每年约有116万人死于肝硬化,占全球总死亡人数的2.1%,在所有疾病中排第11位[3]。引起肝硬化的原因很多,在我国以病毒性肝炎为主,欧美国家则以酒精性肝硬化多见。美国肝病学会、世界胃肠病学组织、欧洲肝病学会、国际腹水俱乐部、中华医学会等先后制定了多部指南和共识[1,4-8],对肝硬化及其并发症的诊治提出了指导意见,并随着研究进展及临床经验的积累不断更新。

2008年中华中医药学会组织专家制定了《中医内科常见病诊疗指南——肝硬化》[9]。近10余年来,随着基础与临床研究的进展,对肝硬化临床诊治等方面有了进一步的认识。同时,国内关于肝硬化的中医证候规律、中西医结合治疗的研究日趋增多,尤其是在抗肝纤维化方面中医中药发挥了重要的作用[10-12]。基于已发表的研究结果,遵循指南制定的方法讨论并修订本指南,主要目的是推荐有循证医学证据的肝硬化中医诊断和治疗方法,规范中医临床诊疗过程。

本指南不是强制性标准,因此,临床医生在面对具体患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据,认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可供利用的临床医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。本制定组将根据国内外有关肝硬化中西医结合诊疗进展,继续对本指南进行更新和完善。

1 范围

本指南规定了肝硬化的诊断、辨证、治疗、预防与调护,适用于18周岁以上人群肝硬化患者的诊断和治疗,因遗传代谢性肝病的诊治较为特殊,不属于本指南适用范围。本文件适合于中医科、中西医结合科、感染科、肝病科、消化科等相关科室临床医师使用。

2 指南中的证据分级

2.1 证据等级标准 采用GRADE分级系统对纳入证据的有效性及安全性进行汇总和质量评价。根据GRADE方法,将证据质量分为高、中、低或极低3个等级(表1)。在证据分级过程中,考虑5个降级因素——偏倚风险、不精确性、不一致性、不直接性和发表偏倚,以及3个升级因素——效应量大、剂量反应关系、可能的混杂因素。

表1 GRADE证据等级分级表Table 1 GRADE evidence grading system

2.2 推荐强度 参照GRADE方法将推荐意见分为“强(1)”“弱(2)”两级。强推荐定义为“充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见”;弱推荐定义为“证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐”。通过名义群组法由专家投票,汇总得出推荐强度。

3 术语和定义

肝硬化是由多种病因引起的以弥漫性肝细胞变性坏死、肝细胞再生和假小叶形成、肝脏纤维组织大量增生为组织学特征的进行性慢性肝病,以肝功能损害和门静脉高压为特征性表现,分为代偿期和失代偿期。失代偿期可出现腹水、消化道出血、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝肾综合征等多种并发症。

在中医学中无“肝硬化”病名记载,根据临床表现,代偿期肝硬化多属于中医“癥积”“积聚”的范围;失代偿期出现腹水则属“鼓胀”“水鼓”范畴,其他尚涉及“黄疸”“水肿”“血证”“胁痛”等病证。

4 诊断依据

4.1 西医诊断

参照2019年版《肝硬化诊治指南》[1]和2023年版《中国肝硬化临床诊治共识意见》[2],肝硬化临床分为代偿期和失代偿期。

4.1.1 代偿期肝硬化的诊断依据 下列4条之一:(1)组织学符合肝硬化诊断;(2)内镜显示食管胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张,除外非肝硬化性门静脉高压;(3)B超、肝硬度测定(liver stiffness measurement,LSM)或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压特征,如脾大、门静脉≥1.3 cm,LSM符合不同病因的肝硬化诊断界值;(4)无组织学、内镜或影像学检查者,以下检查指标异常提示存在肝硬化(需符合4条中2条)。①PLT<100×109/L,且无其他原因可以解释;②血清白蛋白<35 g/L,排除营养不良或肾脏疾病等其他原因;③INR>1.3或PT延长(停用溶栓或抗凝药7 d以上);④成人AST/PLT比率指数(APRI)评分>2。需注意降酶药物等因素对APRI的影响。

4.1.2 失代偿期肝硬化的诊断依据 在肝硬化基础上,出现门静脉高压并发症和/或肝功能减退。(1)具备肝硬化的诊断依据;(2)出现门静脉高压相关并发症,如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等。

4.1.3 临床分期 根据患者是否伴有门静脉高压及并发症,肝硬化分为5期。1期无静脉曲张和其他任何并发症,根据是否伴有显著门静脉高压,又分为1a及1b期;2期出现静脉曲张,但无静脉曲张出血及腹水;3期出现腹水,无静脉曲张出血;4期表现为静脉曲张出血,伴或不伴有腹水及肝性脑病;5期表现为脓毒症、难以控制的静脉曲张出血或顽固型腹水、肝肾综合征及肝性脑病等多器官功能损伤。1~2期患者无明显症状及并发症,为代偿期;3~5期患者出现腹水、静脉曲张出血及肝性脑病等并发症,死亡率明显升高,为失代偿期。

4.2 中医诊断

参照《中医内科妇科儿科名词》[13]及《中医内科常见病诊疗指南》[9]中相关内容制订。

4.2.1 病名诊断 代偿期肝硬化多属于中医“癥积”“积聚”的范围,失代偿期出现腹水则属“鼓胀”“水鼓”范畴。其他尚涉及“黄疸”“胁痛”“水肿”“血证”等病证。

4.2.2 证候诊断 凡具备主症3项;或主症2项和次症1项,参考舌脉,即可诊断。

(1) 肝郁脾虚证

主症:①胁肋胀痛或窜痛;②胸闷善太息;③纳食减少;④神疲乏力;⑤舌质淡有齿痕,苔白。

次症:①精神抑郁或性情急躁;②便溏;③脘腹痞闷;④咽部有异物感;⑤乳房胀痛或结块;⑥脉弦。

(2) 湿热内蕴证

主症:①胁肋灼痛;②目肤黄染,色鲜明;③恶心或呕吐;④口干苦或口臭;⑤舌质红,苔黄腻。

次症:①脘闷,纳呆,腹胀;②小便黄赤;③大便秘结或黏滞不畅;④脉弦滑或滑数。

(3) 瘀血阻络证

主症:①胁肋刺痛, 痛处不移;②腹壁可有青筋;③胁下积块;④舌质暗红,或有瘀斑;⑤唇色紫褐。

次症:①面色黧黑或晦暗;②头、项、胸腹见血痣赤缕;③脉弦细;④舌下静脉曲张。

(4) 肝肾阴虚证

主症:①腰痛或腰酸腿软;②胁肋隐痛,劳累加重;③眼干涩;④五心烦热或低烧;⑤舌红少苔。

次症:①耳鸣、耳聋;②头晕、眼花;③大便干结;④小便短赤;⑤口干咽燥;⑥脉细或细数。

推荐意见1:代偿期肝硬化最常见的中医证型是肝郁脾虚证、湿热内蕴证、瘀血阻络证和肝肾阴虚证。临床需注意兼证或合证,上述证型如出现兼杂,可根据临床表现辨证为复合证型(B1)。

5 临床治疗与推荐建议

5.1 西医治疗原则 肝硬化诊断明确后,应尽早开始综合治疗。重视病因治疗,必要时抗炎抗肝纤维化,积极防治并发症,随访中应动态评估病情。若单纯药物疗效欠佳,可考虑联合胃镜、血液净化(人工肝)、介入治疗,符合指征者进行肝移植前准备。

5.2 中医治疗原则 根据肝硬化正虚邪恋,气虚血瘀的基本病机特点,以扶正祛邪、攻补兼施为基本法则。代偿期以疏肝健脾、清利湿热为主,失代偿期则多用益气养阴、滋补肝肾和健脾温阳为法。复合证型宜相应主方合并加减治疗。需要指出的是,无论代偿期和失代偿期,活血化瘀、软坚散结法常常贯彻始终。

5.3 代偿期肝硬化的辨证论治

5.3.1 肝郁脾虚证

治法:疏肝解郁,益气健脾。

推荐方药:逍遥散[14-15](宋《太平惠民和剂局方》)加减。药物组成:柴胡、枳壳、当归、白芍、炒白术、茯苓、炙甘草、生姜、大枣、薄荷。

推荐中成药:肝爽颗粒。药物组成:党参、柴胡(醋制)、白芍、当归、茯苓、白术(炒)、枳壳(炒)、蒲公英、虎杖、夏枯草、丹参、桃仁、鳖甲(烫)。具有疏肝健脾,消热散瘀,保肝护肝,软坚散结作用。口服,1次3 g,1日3次。证据概要:一项Meta分析[16]纳入11个肝爽颗粒联合核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的随机对照试验(RCT)研究,共912例患者。结果显示,与单用核苷(酸)类药物相比,联用肝爽颗粒能够降低患者血清透明质酸(hyaluronic acid,HA)(MD=-61.15,95%CI:-92.71~-29.58,P<0.000 01)、Ⅲ型前胶原蛋白(procollagen typeⅢ,PCⅢ)(MD=-37.83,95%CI:-54.26~-21.40,P<0.000 01)、层粘连蛋白(laminin,LN)(MD=-42.04,95%CI:-57.19~-26.90,P<0.000 01)、Ⅳ型胶原(typeⅣ collagen,Ⅳ-C)(MD=-50.13,95%CI:-63.33~-36.93,P<0.000 01)水平,降低LSM值(MD=-4.58,95%CI:-5.36~-3.81,P<0.000 01)。

5.3.2 湿热内蕴证

治法:清热利湿,益气通瘀。

推荐方药:茵陈蒿汤[17-18](东汉…张仲景《伤寒论》)加味。药物组成:茵陈、栀子、制大黄。

推荐中成药:(1)强肝胶囊。药物组成:茵陈、板蓝根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、六神曲、秦艽、甘草。具有清热利湿,补脾养血,益气解郁作用。口服,1次1.2 g,1日3次。证据概要:一项Meta分析[19]纳入6个RCT研究,共443例慢性肝炎患者。结果显示,与对照组相比,强肝胶囊能明显降低慢性肝炎血清肝纤维化四项指标PCⅢ(MD=-1.02,95%CI:-1.39~-0.66)、Ⅳ-C(MD=-0.96,95%CI:-1.12~-0.79)、HA(MD=-1.37,95%CI:-1.71~-1.03)、LN(MD=-0.80,95%CI:-1.03~-0.56)水平(P值均<0.05)。(2)当飞利肝宁胶囊。药物组成:水飞蓟、当药。具有清利湿热,益肝退黄作用。口服,1次1.0 g,1日3次。证据概要:本指南工作组将5项当飞利肝宁胶囊联合西医治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的RCT研究[20-24]进行Meta分析,共纳入456例患者。结果显示,与单用恩替卡韦相比,联合治疗组患者肝纤维化指标HA(MD=-23.10,95%CI:-25.84~-20.37,P<0.000 01)、LN(MD=-31.52,95%CI:-34.58~-28.46,P<0.000 01)、PCⅢ(MD=-35.15,95%CI:-37.31~-33.00,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=-27.44,95%CI:-29.74~-25.14,P<0.000 01)明显降低。

5.3.3 瘀血阻络证

治法:活血行气,化瘀软坚。

推荐方药:膈下逐瘀汤[25](清…王清任《医林改错》)。药物组成:当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、丹皮、乌药、延胡索、香附、炒五灵脂、枳壳、甘草。

推荐中成药:(1)扶正化瘀胶囊。药物组成:丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子(制)。具有活血祛瘀,益精养肝作用。口服,1次1.5 g,1日3次。证据概要:一项Meta分析[26]纳入19个扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化的RCT研究,共1 769例患者。结果显示,扶正化瘀胶囊在改善ALT(MD=-17.93,95%CI:-24.43~-11.44,P<0.000 01)、AST(MD=-21.24,95%CI:-31.96~-10.52,P=0.000 1)、TBil(MD=-10.29,95%CI:-11.71~-8.88,P<0.000 01)、PCⅢ(MD=-44.85,95%CI:-57.88~-31.81,P<0.000 01)、HA(MD=-67.38,95%CI:-81.31~-53.45,P<0.000 01)、LN(MD=-33.47,95%CI:-43.01~-23.93,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=-32.08,95%CI:-43.11~-21.04,P<0.000 01)、Child-Pugh分级评分(MD=-1.31,95%CI:-1.96~-0.65,P<0.000 1)、门静脉直径(MD=-1.33,95%CI:-2.09~-0.57,P=0.000 6)、脾脏厚度(MD=-3.34,95%CI:-4.33~-2.34,P<0.000 1)和HBV DNA阴性转化率(OR=2.72,95%CI:1.41~5.25,P=0.003)方面优于对照组,无严重不良反应。(2)复方鳖甲软肝片。药物组成:鳖甲(制)、莪术、赤芍、当归、三七、党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘。具有软坚散结,化瘀解毒,益气养血作用。口服,1次2 g,1日3次。证据概要:一项Meta分析[27]纳入26个复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的RCT研究,共2 717例患者。结果显示,复方鳖甲软肝片在改善ALT(MD=-8.69,95%CI:-13.27~-4.12,P=0.000 2)、AST(MD=-6.09,95%CI:-10.55~-1.63,P=0.008)、TBil(MD=-6.75,95%CI:-10.33~-3.16,P=0.000 2)、PCⅢ(MD=-25.50,95%CI:-28.15~-22.85,P<0.000 01)、HA(MD=-61.85,95%CI:-82.42~-41.29,P<0.000 01)、LN(MD=-41.23,95%CI:-49.97~-32.50,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=-31.39,95%CI:-42.96~-19.83,P<0.000 01)、门静脉直径(MD=-0.12,95%CI:-0.16~-0.07,P<0.000 01)、脾脏厚度(MD=-0.60,95%CI:-0.94~-0.26,P=0.000 5),HBV DNA阴性转化率(OR=2.27,95%CI:1.47~3.51,P=0.000 2),提高总有效率(OR=3.19,95%CI:2.08~4.90,P<0.000 01)方面更有效,无严重不良反应。(3)安络化纤丸。药物组成:地黄、三七、水蛭、僵蚕、地龙、白术、郁金、人工牛黄、瓦楞子、牡丹皮、大黄、生麦芽、鸡内金、水牛角浓缩粉。具有健脾养肝,凉血活血,软坚散结作用。口服,1次6 g,1日3次。证据概要:一项Meta分析[28]纳入26个安络化纤丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的RCT研究,共2 663例患者。结果显示,安络化纤丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化,在降低患者代偿期HA(MD=-59.97,95%CI:-68.15~-51.79,P<0.000 01)、LN(MD=-62.20,95%CI:-78.15~-46.25,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=-48.02,95%CI:-54.19~-41.50,P<0.000 01)以及失代偿期HA(MD=-145.04,95%CI:-154.92~-135.17,P<0.000 01)、LN(MD=-86.38,95%CI:-105.77~-66.98,P<0.000 01)、PCⅢ(MD=-131.05,95%CI:-142.53~-119.56,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=-108.22,95%CI:-122.49~-93.95,P<0.000 01),缩小门静脉内径(MD=-0.07,95%CI:-0.14~-0.01,P=0.003),缩小脾厚度(MD=-3.28,95%CI:-4.10~-2.46,P<0.000 01),提高门静脉内径改善率(RR=1.55,95%CI:1.37~1.75,P<0.000 01),提高脾静脉内径改善率(RR=1.77,95%CI:1.52~2.06,P<0.000 01)等方面均明显优于恩替卡韦单药治疗。(4)和络舒肝胶囊。药物组成:白术(炒)、白芍、三棱、香附(制)、莪术、当归、木瓜、大黄、红花、鳖甲(炙)、桃仁、郁金、茵陈、海藻、昆布、玄参、地黄、熟地黄、虎杖、土鳖虫、柴胡、制何首乌、凌霄花、蜣螂、五灵脂、黑豆、半边莲。具有疏肝理气,清化湿热,活血化瘀,滋养肝肾作用。口服,1次4.65 g,1日3次。证据概要:一项Meta分析[29]纳入15个和络舒肝胶囊治疗乙型肝炎肝纤维化的RCT研究,共1 840例患者。结果显示,和络舒肝胶囊对主要的血清纤维化指标HA(MD=82.31,95%CI:37.44~127.19,P=0.000 3)、LN(MD=36.83,95%CI:11.84~61.82,P=0.004)、PCⅢ(MD=47.17,95%CI:32.68~61.66,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=72.77,95%CI:47.65~97.89,P<0.000 01)有一定的改善作用,优于常规保肝治疗。但该研究结果认为和络舒肝胶囊抗纤维化作用不及复方鳖甲软肝片和扶正化瘀胶囊。(5)九味肝泰胶囊[30]。药物组成:三七、郁金、蒺藜、姜黄、大黄(酒制)、黄芩、蜈蚣(不去头足)、山药、五味子。具有化瘀通络,疏肝健脾作用。口服,1次1.4 g,1日3次。证据概要:本指南工作组将2项九味肝泰胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎代偿期肝硬化的RCT研究进行Meta分析,共纳入414例患者。结果显示,与单用恩替卡韦相比,联合治疗组患者肝纤维化指标HA(MD=-19.41,95%CI:-22.11~-16.72,P<0.000 01)、LN(MD=-28.39,95%CI:-30.95~-25.82,P<0.000 01)、PCⅢ(MD=-32.99,95%CI:-35.57~-30.43,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=-10.39,95%CI:-11.66~-9.12,P<0.000 01)明显降低。

5.3.4 肝肾阴虚证

治法:滋肾养肝,清热化瘀。

推荐方药:一贯煎[31](清…魏之琇《续名医类案》)加减。药物组成:生地黄、北沙参、麦冬、枸杞子、当归、川楝子、黄芩、片姜黄、白芍、鳖甲先煎。

推荐中成药:(1)六味五灵片。药物组成:五味子、女贞子、连翘、莪术、苣荬菜、灵芝孢子粉。具有滋肾养肝,活血解毒作用。口服,1次3片,1日3次。证据概要:一项Meta分析[32]纳入18个RCT研究,共2 168例慢性乙型肝炎肝纤维化或肝硬化患者。结果显示,与单用常规药物相比,联用六味五灵片能够降低HA(MD=-1.04,95%CI:-1.56~-0.52,P<0.000 1)、LN(MD=-1.64,95%CI:-2.06~-1.23,P<0.000 01)、PCⅢ(MD=-1.85,95%CI:-2.39~-1.32,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=-2.44,95%CI:-3.02~-1.86,P<0.000 01)水平,降低血清TBil(MD=-0.95,95%CI:-1.28~-0.62,P<0.000 01)、ALT(MD=-1.32,95%CI:-1.57~-1.07,P<0.000 01)、AST(SMD=-1.61,95%CI:-2.01~-1.21,P<0.000 01)水平,提高患者HBV DNA转阴率(RR=1.19,95%CI:1.12~1.26,P<0.000 01)及临床有效率(RR=1.27,95%CI:1.20~1.35,P<0.000 01)。(2)心肝宝胶囊。药物组成:人工虫草菌丝粉。具有补虚损,益精气,保肺益肾,扶正固本作用。口服,1次6~8粒,1日3次。证据概要:本指南工作组将5项心肝宝胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的RCT研究[33-37]进行Meta分析,共纳入400例患者。结果显示,与常规治疗组相比,心肝宝联合治疗组患者肝纤维化指标HA(MD=-72.92,95%CI:-82.22~-63.61,P<0.000 01)、LN(MD=-9.64,95%CI:-14.42~-4.87,P<0.000 01)、PCⅢ(MD=-34.60,95%CI:-44.01~-25.20,P<0.000 01)、Ⅳ-C(MD=-40.86,95%CI:-48.07~-33.65,P<0.000 01)明显降低。

推荐意见2:代偿期肝硬化肝郁脾虚证推荐方药逍遥散加减(C1);推荐中成药肝爽颗粒(B1)。

推荐意见3:代偿期肝硬化湿热内蕴证推荐方药茵陈蒿汤加减(C1);推荐中成药强肝胶囊(B1)、当飞利肝宁胶囊(C2)。

推荐意见4:代偿期肝硬化瘀血阻络证推荐方药膈下逐瘀汤加减(B1);推荐中成药扶正化瘀胶囊(B1)、复方鳖甲软肝片(B1)、安络化纤丸(B1)、和络舒肝胶囊(B1)和九味肝泰胶囊(B2)。

推荐意见5:代偿期肝硬化肝肾阴虚证推荐方药一贯煎加减(C1);推荐中成药六味五灵片(B1)、心肝宝胶囊(C2)。

5.4 失代偿期肝硬化并发症的中医治疗

病因治疗和抗炎抗纤维化治疗能够有效阻断或减缓肝硬化的进展、减少并发症的发生,是肝硬化治疗的关键。对于已经出现并发症的患者,还需积极进行并发症的治疗。肝硬化并发症的西医治疗可参考相关西医诊疗指南。本指南在失代偿期肝硬化并发症的中医治疗方面,重点推荐以下证据等级较高的经典方剂和名家经验方。具体中医辨证论治可参考《肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见(2017)》[38]《中医内科临床诊疗指南…肝肾综合征(修订版)》[39]等相关中医指南或专家共识。

5.4.1 腹水

5.4.1.1 普通型肝硬化腹水 (1)五苓散(东汉…张仲景《伤寒论》),适用于膀胱气化不利之蓄水证。药物组成:茯苓、白术、猪苓、泽泻、桂枝。证据概要:一项Meta分析[40]纳入10个五苓散加减治疗肝硬化腹水的RCT研究,共982例患者。研究结果显示:治疗组总有效率高于对照组(RR=1.22,95%CI:1.14~1.30,P<0.000 01);治疗组Child-Pugh评分改善优于对照组(MD=-1.88,95%CI:-3.24~-0.52,P=0.007);治疗组不良反应发生率低于对照组(RR=0.27,95%CI:0.09~0.77,P=0.01)。(2)实脾饮(宋…严用和《济生方》),适用于脾虚水停证。药物组成:白术、厚朴、木瓜、木香、草果、大腹子(即槟榔)、茯苓、干姜、制附子、炙甘草、生姜、大枣。证据概要:一项Meta分析[41]纳入12个实脾饮治疗肝硬变腹水的RCT研究,共1 007例患者。结果显示,治疗组有效率高于对照组(RR=1.27,95%CI:1.16~1.38)。治疗组在降低体质量(MD=-4.969,95%CI:-6.429~-3.509)、腹围(MD=-9.56,95%CI:-14.17~-4.95)、症状积分(MD=-2.805,95%CI:-3.909~-1.702),升高白蛋白(MD=6.263,95%CI:4.570~7.960)和24 h尿量(MD=-2.805,95%CI:-3.909~-1.702)等方面优于对照组,差异具有统计学意义(P值均<0.05)。(3)益气活血方,适用于气虚兼血瘀证。药物组成:黄芪、炒白术、柴胡、赤芍、郁金、丹参、当归、生蒲黄(包煎)、泽泻。证据概要:一项前瞻性、多中心、随机对照、双盲研究[42]探讨了自拟益气活血方结合西医治疗方案治疗乙型肝炎肝硬化腹水气虚血瘀证患者的疗效优势点及安全性,该研究以62例乙型肝炎肝硬化腹水气虚血瘀证患者为研究对象,所有患者均接受西医基础治疗,观察组口服益气活血方颗粒,对照组口服益气活血方安慰剂颗粒。从腹水减少趋势及净体质量、腹围下降趋势看,观察组优于对照组,且通过治疗前后腹部超声示腹水量比较,差异有统计学意义(P<0.01)。在中医症状改善方面,观察组在气虚血瘀证症候群的改善较对照组明显(P<0.01),且益气活血方具有较好的安全性。(4)健脾补肾利水方,适用于脾肾阳虚水停证。药物组成:党参、生山药、菟丝子、枸杞、生地黄、炒麦芽、大腹皮、炒白术、白茅根、山萸肉、柴胡、枳实。证据概要:一项随机对照研究[43]观察了健脾补肾利水方对肝硬化腹水患者肝前、脾肾间隙、肝肾间隙、下腹部腹水量的影响。该研究将纳入标准的138例肝硬化腹水患者随机分为观察组和对照组,每组各69例。对照组给予西医基础治疗,观察组在此基础上服用健脾补肾利水方,疗程为1个月,随访1个月。观察组治疗1个月及随访1个月体质量、腹围、肝前、下腹部腹水量、腹水指数低于同时期对照组(P<0.05),治疗15 d、随访1个月脾肾间隙、肝肾间隙腹水量显著低于同时期对照组(P<0.05)。

5.4.1.2 顽固型肝硬化腹水 (1)徒都子补气汤,适用于血瘀水停证。药物组成:海蛤壳、赤芍、川芎、三棱、莪术、鳖甲、生黄芪、桑白皮、葶苈子、大腹皮、郁李仁、茯苓、防己、牵牛子、通草。证据概要:一项随机对照研究[44]观察徒都子补气汤加减联合西医常规疗法治疗肝硬化顽固型腹水的临床疗效。将57例肝硬化顽固型腹水患者分为治疗组(32例)和对照组(25例)。对照组采用西医常规治疗,治疗组在西医常规治疗的基础上加用徒都子补气汤,两组疗程均为14 d。治疗7 d与治疗前组内比较,治疗组24 h尿量增加(P<0.05),体质量、腹围、仰卧位腹水深度减少(P<0.05),对照组上述指标差异无统计学意义。治疗7 d、14 d组间比较,24 h尿量、仰卧位腹水深度差异有统计学意义(P<0.05)。相较于单纯采用西医常规疗法,加用徒都子补气汤更有助于肝硬化顽固型腹水的消退,且未增加肾功能损伤、电解质紊乱的风险。(2)滋肾柔肝方,适用于肝肾阴虚水停证。药物组成:北沙参、麦冬、生地、楮实子、猪苓、当归、枸杞子、川楝子。证据概要:一项随机对照研究[45]观察了滋肾柔肝法治疗肝肾阴虚型肝硬化顽固型腹水患者的临床疗效。该研究将纳入标准的72例肝肾阴虚型顽固型腹水患者随机分为治疗组与对照组,每组36例,对照组患者采用常规利尿剂(螺内酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d),输注白蛋白,治疗性腹腔穿刺放液治疗4周;治疗组患者在对照组综合治疗的基础上将利尿剂减半,同时加用滋肾柔肝法中药汤剂治疗4周。治疗组与对照组患者临床有效率分别为91.6%、58.3%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组患者平均24 h尿量、腹围、临床疗效、肝功能指标改善情况均优于对照组(P<0.05)。

5.4.1.3 自发性细菌性腹膜炎 血必净注射液,药物组成:红花、赤芍、川芎、丹参、当归。静脉注射,50 mL加生理盐水100 mL静脉滴注,在30~40 min内滴毕,1日2次。病情重者,1日3次。证据概要:一项Meta分析[46]纳入9个RCT研究,共744例患者。结果显示,血必净注射液联合抗生素治疗组共有384例患者,其中342例患者总体应答(89.1%);单用抗生素组共有360例患者,其中264例患者总体应答(73.3%)。血必净注射液组总体应答率显著高于单用抗生素组(OR=2.95,95%CI:1.97~4.42,P<0.000 01)。血必净联合抗生素组肝硬化相关并发症肝性脑病(OR=0.19,95%CI:0.08~0.47,P=0.000 4)、肝肾综合征(OR=0.38,95%CI:0.21~0.70,P=0.002)发生率低于单用抗生素组。

5.4.1.4 腹水的中医外治法 中药敷脐能提高肝硬化腹水总有效率[47]。推荐“消胀贴”[48]:大黄、莱菔子、甘遂、沉香、丁香;“水臌贴”[49-50]适用于脾肾阳虚水停证,药物组成:黄芪、肉桂、砂仁。上述药物研末以醋(或蜂蜜)调,外敷于神阙穴。证据概要:一项Meta分析[47]纳入13篇随机对照文献共855例患者。结果显示,试验组Ⅰ/Ⅱ级腹水消退率高于对照组(RR=2.67,95%CI:1.67~4.27);能减少腹围(MD=-2.97,95%CI:-2.98~-1.97);降低体质量(MD=-1.68,95%CI:-2.02~-1.34);增加尿量(MD=200.47,95%CI:147.34~253.61),差异均有统计学意义(P值均<0.05)。

推荐意见6:普通型肝硬化腹水推荐五苓散(B1)、实脾饮(B1)、益气活血方(B1)、健脾补肾利水方(C2);顽固型肝硬化腹水推荐徒都子补气汤(C2)、滋肾柔肝方(C2);自发性细菌性腹膜炎推荐血必净注射液(B2)。应用时需辨证施治。

推荐意见7:推荐消胀贴(C1)和水臌贴(C2)等中药敷脐疗法辅助治疗肝硬化腹水。

5.4.2 食管胃静脉曲张破裂出血

门静脉高压症是肝硬化患者食管胃静脉曲张及食管胃静脉曲张破裂出血的根本原因。多项研究证实,扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸等抗纤维化中药干预能够改善食管胃静脉曲张程度、门静脉和脾静脉血流动力学[26-28],降低食管胃静脉曲张破裂出血率、再出血风险及死亡风险[51-52]。一项181例肝硬化伴食管胃静脉曲张患者随机、对照、双盲、多中心、前瞻性研究[51],根据食管胃静脉曲张程度及有无出血分为轻度食管胃静脉曲张、中重度食管胃静脉曲张、预防再出血,治疗2年、随访中位时间50个月后,轻度食管胃静脉曲张中扶正化瘀胶囊组累积出血率显著低于安慰剂组(3.4% vs 23.7%,P<0.05),中重度食管胃静脉曲张中扶正化瘀胶囊联用普萘洛尔组累积出血率显著低于普萘洛尔组(15.2% vs 43.6%,P<0.05),预防再出血中扶正化瘀胶囊联用普萘洛尔组累积再出血中位时间显著高于普萘洛尔联用安慰剂组[(40.0±17.9)月 vs (7.0±2.3)月,P<0.05]。该研究体现了中医药在预防食管胃静脉曲张破裂出血和预防食管胃静脉曲张破裂再出血方面的优势。

5.4.2.1 食管胃静脉曲张破裂出血的一级预防 加味瓜蒌散,适用于瘀血阻络证。药物组成:瓜蒌、红花、生牡蛎、三七、白术、郁金、炙甘草。证据概要:将2项加味瓜蒌散治疗肝硬化门静脉高压的RCT研究[53-54]进行Meta分析,共纳入137例患者。结果显示,与常规治疗组相比,加味瓜蒌散联合治疗2个月能够显著降低门静脉血管内径(MD=-0.76,95%CI:-1.27~-0.24,P=0.004),提升门静脉血流量(MD=-394.41,95%CI:-763.43~-27.38,P=0.04)。

5.4.2.2 食管胃静脉曲张破裂出血的二级预防 健脾化湿止血方,适用于脾虚证。药物组成:黄芪、党参、白术、黄芩、黄连、木香、白茅根、生地黄。证据概要:一项随机对照研究[55]探讨了健脾化湿止血方对乙型肝炎肝硬化合并食管胃静脉曲张破裂出血患者1年内发生再出血的临床疗效。该研究将110例肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血患者随机分为中西医结合组、西医对照组,各55例。西医对照组给予内科综合治疗,中西医结合组在此基础上加用健脾化湿止血方,疗程12周,随访至48周。第48周时,中西医结合组出血率45.5%,西医对照组为63.6%,两组差异有统计学意义(P<0.05)。提示健脾化湿止血方能降低食管胃静脉曲张破裂出血患者1年内再出血风险。

推荐意见8:食管胃静脉曲张破裂出血的一级预防推荐加味瓜蒌散(C2);食管胃静脉曲张破裂出血的二级预防推荐健脾化湿止血方(C2)。应用时需辨证施治。

5.4.3 肝性脑病 (1)安宫牛黄丸。药物组成:体外培育牛黄、水牛角浓缩粉、人工麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金、冰片。口服或鼻饲,1次1丸,1日1~2次。证据概要:一项Meta分析[56]纳入9个安宫牛黄丸联合西药治疗肝性脑病的RCT研究,共640例患者。结果显示,安宫牛黄丸联合西药治疗的总有效率较单独西医治疗高(OR=4.87,95%CI:2.90~8.17,P<0.000 01),血氨的降低较单独西医治疗更为显著(MD=-9.44,95%CI:-12.86~6.03,P<0.000 01)。(2)醒脑静注射液。药物组成:麝香、郁金、冰片、栀子。静脉滴注,0.9%氯化钠注射液或5%~10%葡萄糖注射液250~500 mL中加入醒脑静注射液10~20 mL,1日1次。证据概要:一项Meta分析[57]纳入11个醒脑静联合门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病的RCT研究,共725例患者。结果显示,醒脑静联合门冬氨酸鸟氨酸组的治疗有效率(OR=3.52,95%CI:2.33~5.33,P<0.000 01)、血氨(MD=-25.81,95%CI:-37.16~-14.46,P<0.000 01)、神志转清醒时间(MD=-0.53,95%CI:-0.89~-0.17,P=0.004)、认识功能-数字符号试验(MD=13.82,95%CI:9.15~18.49,P<0.000 01)优于单纯西医治疗组。(3)新清开方,适用于热毒血瘀证。药物组成:大黄、郁金、白术、败酱草。证据概要:一项随机对照研究[58]观察了新清开方防治慢性乙型肝炎肝硬化合并轻微型肝性脑病的临床疗效。该研究将68例慢性乙型肝炎肝硬化合并肝性脑病患者随机分为防治组和对照组,每组34例。在常规抗病毒、保肝及对症支持治疗的基础上,防治组予新清开方口服,对照组予乳果糖口服溶液口服,两组疗程均为30 d。组间治疗后比较,神经心理学测试指标(NCT-A、DST)的改善情况,ALT、AST、白蛋白、血氨、内毒素水平的改善情况,防治组均明显优于对照组(P值均<0.05)。防治组大肠埃希菌水平明显低于对照组,双歧杆菌水平明显高于对照组(P值均<0.05)。两组神经心理学测试指标复常率比较(27.3% vs 6.5%),防治组明显高于对照组(P<0.05)。提示新清开方可以更好地提高慢性乙型肝炎肝硬化合并肝性脑病患者的认知能力,改善其肝功能及血氨、内毒素水平,调节肠道菌群,改善其临床转归情况。(4)益气养阴解毒化瘀方,适用于气阴两虚血瘀证。药物组成:沙参、麦冬、大黄、厚朴、枳实、赤芍、石菖蒲。证据概要:一项随机对照临床试验[59]评价了益气养阴解毒化瘀方加减联合西药治疗轻微型肝性脑病的临床疗效。该研究纳入经Stroop测试诊断为轻微型肝性脑病患者100例,其中益气养阴解毒化瘀方加减联合西医治疗组(中西医结合治疗组)和西医治疗组各50例。治疗后,中西医结合治疗组Stroop测试结果的总关闭阶段时间、总开放阶段时间、总开放阶段时间+总关闭阶段时间较本组治疗前缩短,且分别较西医治疗组缩短更明显(P值均<0.05)。中西医结合治疗组有效率为94%,优于西医治疗组的72%(P<0.01)。提示益气养阴解毒化瘀方加减联合西药治疗轻微型肝性脑病能改善患者认知能力,提高治疗有效率。(5)中医外治法:大黄煎剂。药物组成:大黄、乌梅。水煎取汁200 mL,保留灌肠。证据概要:一项Meta分析[60]纳入11个大黄煎剂保留灌肠治疗肝性脑病的RCT研究,共1 207例患者。结果显示,与对照组相比,治疗组总有效率较高(OR=3.40,95%CI:2.51~4.59,P<0.000 01);清醒时间较对照组减少(MD=-2.89,95%CI:-4.32~-1.47,P<0.000 1);数字连接试验(NCT)时间较对照组减少(MD=-1.80,95%CI:-2.87~-0.73,P=0.000 9);血氨水平低于对照组(MD=-2.34,95%CI:-3.39~-1.29,P<0.000 1)。

推荐意见9:肝性脑病推荐安宫牛黄丸(B1)、醒脑静注射液(B2)、新清开方(C2)、益气养阴解毒化瘀方(C2)。应用时需辨证施治。

推荐意见10:推荐大黄煎剂保留灌肠治疗肝性脑病(B1)。

5.4.4 肝肾综合征 (1)温肾利水方,适用于脾肾阳虚证。药物组成:附子、肉桂、红芪、巴戟天、茯苓、牡蛎、菟丝子、白术、女贞子、枸杞子、泽泻、车前子。证据概要:一项随机对照研究[61]探讨了温肾利水法联合前列地尔对肝硬化并发肝肾综合征患者肝、肾功能及尿量的影响。将57例肝硬化并发肝肾综合征患者随机分为治疗组和对照组。对照组予常规西医对症治疗,并前列地尔10 µg静脉滴注。治疗组在对照组治疗基础上予自拟温肾利水中药汤剂口服。两组均以3周为一疗程。温肾利水法联合前列地尔在肝硬化并发肝肾综合征的治疗上能更好地降低肌酐、尿素氮水平,增加24 h尿量,提高临床总有效率(86.21% vs 67.86%,P<0.05)。(2)肾康注射液,适用于湿浊血瘀证。药物组成:大黄、丹参、红花、黄芪。静脉滴注,0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 mL中加入肾康注射液100 mL,1日1次。《肾康制剂(肾康注射液、肾康栓)治疗慢性肾脏病合理应用专家共识》[62]推荐肾康注射液用于治疗慢性肾脏病和慢性肾衰竭。证据概要:一项随机对照研究[63]探讨了肝肾综合征应用肾康注射液治疗的临床效果。将86例肝硬化并发肝肾综合征患者随机分为治疗组和对照组。对照组予常规西医对症治疗。治疗组在对照组治疗基础上加用肾康注射液。结果显示,与对照组相比,肾康注射液联合常规西医治疗能够更好地降低TBil、ALT、血清胱抑素C、C反应蛋白、血肌酐水平,增加24 h尿量(P<0.05)。

推荐意见11:肝肾综合征推荐温肾利水方(C2)和肾康注射液(C2)。应用时需辨证施治。

6 疗效评价

6.1 疗效评价指标 (1)主要疗效评价指标:治疗前后中医症状体征、肝功能及并发症的改善情况。(2)次要疗效评价指标:影像学、肝组织病理学的改善情况。

6.2 中医证候疗效评价标准 中医症状体征治疗前后的变化情况采用《中医四诊资料分级量化表》,疗效评定标准参照2023年《中医病证诊断疗效标准》,采用尼莫地平法计算,疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。(1)临床缓解:用药前、服药后,症状和体征明显改善,疗效指数≥95%;(2)显效:症状、体征明显改善,70%≤疗效指数<95%;(3)有效:主要症状、体征有改善,30%≤疗效指数<70%;(4)无效:症状和体征无明显减轻或加重者,疗效指数<30%。

6.3 非创伤性指标的疗效评估 根据主要症状、腹部影像学、肝功能检查情况进行疗效评估。(1)显效:疗程结束时,主要症状明显改善;肝脏体积不变,脾脏肿大稳定或缩小,无叩痛及压痛,有腹水者腹水消失;肝功能恢复正常。以上3项指标保持稳定0.5~1年。(2)有效:疗程结束时,主要症状明显好转;肝脏体积不变,脾脏肿大稳定或缩小,无明显叩痛及压痛,有腹水者腹水减轻50%以上而未完全消失;肝功能指标下降幅度在50%以上而未完全正常。(3)无效:未达有效标准或恶化者。

6.4 Child-Pugh评分 (1)显效:Child-Pugh评分较治疗前下降2分以上;(2)有效:Child-Pugh评分较治疗前下降1~2分;(3)无效:Child-Pugh评分较治疗前无下降。

6.5 组织学疗效评估 (1)显效:肝组织活检纤维化半定量计分系统(SSS)评分较治疗前下降≥6分;(2)有效:肝组织活检肝纤维化SSS评分较治疗前下降≥2分;(3)无效:凡未达到有效标准者为无效。

6.6 生活质量评分 采用健康状况调查问卷(SF-36),该量表涵盖了健康相关生命质量的8个方面:生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康,准确性、可信度和反应度良好。

指南负责人:王宪波(首都医科大学附属北京地坛医院)

执笔人:王宪波(首都医科大学附属北京地坛医院),高方媛(首都医科大学附属北京地坛医院),刘尧(首都医科大学附属北京地坛医院),李秀惠(首都医科大学附属北京佑安医院),赵文霞(河南中医药大学第一附属医院),朱英(大连医科大学附属第一医院)

专家成员名单(按姓氏汉语拼音为序):陈薇(北京中医药大学),池晓玲(广东省中医院),党中勤(河南省中医院),冯颖(首都医科大学附属北京地坛医院),高月求(上海中医药大学附属曙光医院),宫嫚(解放军总医院第五医学中心),郭朋(中国中医科学院西苑医院),过建春(杭州西溪医院),侯艺鑫(首都医科大学附属北京地坛医院),扈晓宇(成都中医药大学附属医院),江宇泳(首都医科大学附属北京地坛医院),李芹(福建医科大学孟超肝胆医院),李晓东(湖北省中医院),李秀惠(首都医科大学附属北京佑安医院),刘成海(上海中医药大学附属曙光医院),刘平(上海中医药大学附属曙光医院),毛德文(广西中医药大学第一附属医院),南月敏(河北医科大学第三医院),孙克伟(湖南中医药大学附属第一医院),孙学华(上海中医药大学附属曙光医院),万钢(首都医科大学附属北京地坛医院),王宪波(首都医科大学附属北京地坛医院),王晓静(首都医科大学附属北京地坛医院),徐春军(首都医科大学附属北京中医医院),徐小元(北京大学第一医院),薛冬英(上海中医药大学附属普陀中心医院),杨志云(首都医科大学附属北京地坛医院),尤红(首都医科大学附属友谊医院),赵文霞(河南中医药大学第一附属医院),朱英(大连医科大学附属第一医院)

指南工作秘书:高方媛(首都医科大学附属北京地坛医院)

利益冲突声明:本指南由中华中医药学会立项,在中医临床诊疗指南制订专家总指导组和内科专家指导组的指导、监督下实施。制订过程与任何单位、个人无经济利益关系。

猜你喜欢

代偿腹水肝硬化
陆伦根:肝硬化代偿期管理
谢雯:肝硬化再代偿的全面认识
肉鸡腹水咋防治
肝硬化病人日常生活中的自我管理
一例黄颡鱼腹水病的处理案例
防治肝硬化中医有方
活血化瘀药在肝硬化病的临床应用
经颅多普勒超声检查在大脑中动脉闭塞诊断及侧支循环观察中的作用
中西医结合治疗肝硬化腹水30例
泽芪汤联合腹水超滤回输治疗肝硬化顽固性腹水的43例