失代偿期乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡影响因素分析

黄云义， 时克， 王宪波

1 南阳市中心医院中医科， 河南 南阳 473000

2 北京地坛医院中西医结合中心， 北京 100015

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是肝硬化失代偿期的严重并发症之一，主要表现为一系列轻重程度不同的神经精神异常［1］。近年来研究［2］显示，在住院患者中，30%～45%的肝硬化患者和10%～50%的经颈静脉肝内门体分流术后的患者发生过HE。肝硬化HE患者1年内病死率在64%～85%［3-4］。HE不仅与患者生存率降低相关，也是跌倒、意外事故及频繁住院的常见原因［5-6］。因此，探究肝硬化并发HE患者临床特征及预后相关的影响因素，对评估病情、早期干预以及改善患者生活质量具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取北京地坛医院2008年1月—2018年4月住院诊断为乙型肝炎肝硬化并发HE的患者。通过电话及电子随访系统获得患者自入院之日起30天内的结局，根据随访结局分为生存组和死亡组。

1.2 诊断标准 乙型肝炎肝硬化：内镜下食管静脉曲张，排除非肝硬化门静脉高压；或满足以下3个条件中的2个：超声、CT或MRI显示肝硬化；PLT＜100×109/L，无其他原因；血清Alb＜35.0 g/L，或国际标准化比值（INR）＞1.3，或凝血酶原时间延长＞3 s［7］。HE的诊断依据2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》［8］。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：（1）乙型肝炎肝硬化并发HE患者；（2）年龄＞18岁；（3）基线数据齐全；（4）随访满30天。排除标准：（1）合并肝癌或其他部位恶性肿瘤；（2）肝移植后或拟行肝移植术患者；（3）排除其他导致神经精神异常的疾病，如代谢性脑病、中毒性脑病、神经系统疾病（如颅内出血、颅内感染及颅内占位）、精神疾病等。

1.4 数据收集及结局指标 收集患者的年龄、性别、既往史、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、腹部影像学资料，并计算MELD评分；记录患者30天内生存情况。MELD评分计算公式：3.8×ln［胆红素（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［肌酐（mg/dL）］+6.4×（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用Cox回归分析乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天内预后的影响因素。使用受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC）评价结局指标的预后评估性能，使用X-tile软件判定最佳cut-off值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入乙型肝炎肝硬化并发HE患者616例，其中男485例，女131例；年龄23～82岁，中位年龄52岁；30天内死亡128例（20.78%），其中男96例，女32例，中位年龄54岁，中位生存时间10天。两组患者的年龄、是否合并自发性腹膜炎（SBP）、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、INR、钠（Na+）、肌酐、MELD评分差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表1）。

表1 生存组与死亡组患者的基线特征Table 1 Baseline characteristics of patients in the survival and death groups

2.2 乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后影响因素Cox单因素回归分析显示，年龄、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒细胞计数（NE）、Na+、NLR、Hb、INR、肌酐、NH3、MELD评分是乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后的影响因素（P＜0.05）。将单因素分析有意义指标纳入Cox多因素回归分析发现，年龄（HR=1.029，P＜0.001）、NLR（HR=1.036，P=0.001）、MELD评分（HR=1.118，P＜0.001）是乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天死亡的独立危险因素（表2）。

表2 患者30天内预后影响因素的Cox回归分析Table 2 Cox regression analysis of prognostic factors within 30 days

年龄、NLR、MELD评分预测乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后的AUC分别为0.562（95%CI：0.505～0.619，P=0.03）、0.710（95%CI：0.662～0.759，P＜0.001）、0.819（95%CI：0.774～0.864，P＜0.001）（图1）。

图1 年龄、NLR、MELD评分预测30天预后的ROC曲线Figure 1 ROC curve of age，NLR and MELD score

2.3 MELD评分及NLR与30天内预后的关系 X-tile软件分析结果显示，MELD评分、NLR的最佳界值（cut-off值）分别为20和4。根据cut-off值将MELD评分、NLR转化为分类变量：MELD评分≥20分与MELD评分＜20分、NLR≥4与NLR＜4。根据患者30天内的预后情况绘制散点图（图2），结果显示，30天内死亡患者主要为MELD评分≥20分且NLR≥4，死亡患者占比62.5%（80/128），30天内病死率为57.1%（80/140）；MELD评分＜20分且NLR＜4患者30天内的病死率最低（3.9%，9/232）。

图2 MELD评分及NLR散点图Figure 2 MELD scores and NLR scatter plot

3 讨论

HE是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征［8］，不仅影响肝硬化患者的死亡率、跌倒事件与交通事故的发生率，也是肝硬化患者住院和再住院的独立危险因素［5-6］。研究［9］显示，HE发生后，神经损伤持续存在，患者再次发生HE的风险升高。因此，对高危HE患者进行早期评估是提高生存时间、改善预后及保障医疗资源合理分配的重要措施。

本研究发现，年龄、MELD评分及NLR是乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天内死亡的独立危险因素。其中，MELD评分包含肌酐、INR、TBil三个客观变量。研究［10］报道MELD评分可用于预测HE的早期复发，但并未明确MELD评分的界值。本研究发现，MELD评分≥20分时，乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天内的死亡风险显著增加。一项关于SBP患者预后的研究［11］发现，MELD评分≥21分时，肝硬化合并SBP患者30天内的死亡风险增加，这与本研究MELD评分的界值基本一致。另外，本研究中MELD评分单独预测乙型肝炎肝硬化合并HE患者30天死亡的AUC为0.818，表明其对乙型肝炎肝硬化并发HE患者的短期生存的预测价值良好。

研究［12］表明，NLR可作为感染、败血症、中风、心血管疾病及癌症患者预后不良的预测因子。本课题组的另一项研究［13］发现，肝硬化HE患者不同水平NLR与30天死亡密切相关，且NLR升高是肝硬化HE患者30天预后的独立危险因素。这一结论在本研究中再次证实。本研究中，死亡组患者WBC、NE、NLR水平较生存组明显升高。MELD评分与NLR是本研究中的两个关键指标，分层分析显示，MELD评分≥20分且NLR≥4时，HE患者30天内的病死率较高，可达到57.1%；当MELD评分＜20分且NLR＜4时患者30天内的病死率仅为3.9%。因此，上述指标有助于临床筛选高危患者，及时采取积极措施进行治疗。

综上，年龄、MELD评分及NLR是乙型肝炎肝硬化并发HE患者短期预后的独立影响因素，MELD评分≥20分、NLR≥4的患者30天内的死亡风险显著升高。

伦理学声明：本研究于2021年3月10日经北京地坛医院伦理委员会批准，批号：京地伦研字（2021）第（002）-01号。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：黄云义负责收集资料，撰写论文；时克负责修改论文；王宪波负责课题设计，指导监督。