基于肠道菌群探讨中药治疗视网膜动脉阻塞

2024-03-28张懿格谢立科郝晓凤陈子扬翟孟凡

中国医药导报 2024年2期

张懿格谢立科郝晓凤陈子扬袁航翟孟凡鞠品

中国中医科学院眼科医院内障眼病2 科，北京 100040

视网膜动脉阻塞（retinal artery occlusion，RAO）为眼科急症，视网膜动脉血流中断，可导致部分或完全的视网膜缺血，表现为突然的视力下降、视野缺损，甚至失明[1]。常见原因是栓子栓塞，栓子主要来源于颈动脉和心脏[2]。视网膜对血液中氧张力反应敏感，视网膜中央动脉为视网膜的主要营养供应来源，当视网膜神经纤维层血液供应中断，会导致视力丧失。RAO 发病迅速，目前多采用溶栓治疗，静脉溶栓时间窗为4.5 h，动脉介入为6 h。但当视网膜缺血超过4 h，视网膜组织神经节细胞会发生不可逆的形态学变化，随着缺血时间延长，视功能及神经组织的损害更严重，而由于病情发现不及时等原因，容易错过最佳时间窗。同时，有研究认为，动脉内溶栓的疗效有限，故目前对溶栓的治疗还存在争议[3]。中医药治疗RAO 未明确时间窗限制，肠道菌群与RAO 的发病相关，肠道菌群是人体内种类繁多、数量巨大的微生物群，具有营养、代谢、免疫等多种生理功能，对维持人体健康具有极大作用。同时肠道菌群在肠道中的作用与中医脾胃功能相似，而中药的吸收与肠道菌群两者的关系也紧密作用。因此，结合RAO 发病的危险因素及眼底络脉的特点，以及肠道菌群与中医药的关系，笔者认为治疗RAO 可以从调节肠道菌群入手。

1 RAO 的发病与肠道菌群的关系

RAO 是由于各种潜在疾病导致眼部血流急性中断而致视力丧失，栓子可来源于颈动脉、主动脉或心脏，视网膜中央动脉为眼动脉的分支[1]。眼动脉是颈内动脉的最远侧分支，眼底动脉与脑小动脉血管有共有的解剖学和生理学基础，RAO 被认为是急性脑卒中在眼部的表现[4]。脑卒中的发病目前研究认为与肠道菌群存在相关性，在急性脑卒中患者肠道中柔氏菌属、拟杆菌属及柔嫩梭菌的比例减少。肠道菌群对脑卒中发病的作用机制可能与影响动脉粥样硬化的形成而介导脑卒中的发病，通过影响免疫细胞的分化，改变免疫细胞的功能进而影响脑卒中的预后。脑卒中后血脑屏障功能破坏，免疫细胞可经高通透性的血脑屏障浸润脑组织，加重脑组织的炎症。此外，肠道菌群可通过控制内分泌、肠内和中枢神经系统的不同代谢途径，影响葡萄糖和脂类平衡，也可影响机体的吸收、代谢、血压、血糖、血脂等因素，进一步影响脑卒中的发病[5]。目前以肠道菌群为靶点治疗脑卒中发现，重症脑梗死后肠道菌群结构改变，经菌群移植恢复正常后，对脑卒中预后有所改善。同时在寻找中药有效成分治疗或预防缺血性脑卒中的过程中，治疗脑卒中的相关危险因素取得了进展[6]。

肠道菌群的异常在RAO 患者中也被发现，Zysset-Burri 等[7]研究发现，临床诊断为非动脉炎症RAO的患者与年龄和性别相匹配的对照组比较，RAO 患者拟杆菌门相对变形杆菌门的丰富度下降，变形菌门的丰富度升高，同时放线杆菌属、双歧杆菌属、粪拟杆菌及普氏粪杆菌在RAO 患者中相对富集，氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）水平升高。提示RAO 的发病与肠道微生物群的改变及TMAO 升高有关，可以通过改变肠道微生物群来靶向治疗RAO。TMAO 为饮食中的磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱经肠道菌群分解代谢产生的三甲胺，经肝脏黄素单加氧酶氧化生成[8]。TMAO 与心血管不良事件的发生密切相关，可增加动脉粥样硬化发生的风险[9]。Koren 等[10]通过检测15例动脉粥样硬化患者的斑块发现一部分细菌为口腔和粪便共有，提示细菌可能来源于口腔或肠道，通过粪便菌群移植而传递，证实了细菌参与动脉粥样硬化的形成。此外，TMAO 与血栓的形成也密切相关[11]。血浆中的TMAO 导致血小板对二磷酸腺苷、凝血酶和胶原蛋白等多种激动剂反应性增高，通过1，4，5-三磷酸肌醇通路刺激钙离子释放，增加血栓形成风险。动脉粥样硬化可使脂质积累，巨噬细胞募集到动脉壁形成斑块。血栓形成的病理过程为动脉粥样硬化斑块破裂。

RAO 发病的全身性危险因素与心脑血管疾病如高脂血症、高血压、颈动脉粥样硬化、心房颤动、冠心病等密切相关[2]。肠道菌群的发生目前已经证实与代谢性疾病如高脂血症、高血压及动脉粥样硬化、脑卒中的发生关系密切。在自发性高血压小鼠模型中，发现肠道菌群的丰富度及多样性明显下降，对高血压的调节作用可能是通过其代谢产物短链脂肪酸（short chain fatty aids，SCFAs）实现[12]。肠道菌群对脂质代谢的影响可能是通过其代谢产物TMAO 影响胆固醇逆向转运及代谢等促进动脉粥样硬化及心脑血管疾病的发生。动脉粥样硬化作为脑卒中的重要危险因素，也是RAO 发病的危险因素。肠道菌群可通过影响RAO 发病危险因素而影响疾病的发生。因此，基于RAO 的发病特点，在辨证论治的基础上应用对调节肠道菌群有益的中药，对延缓疾病的进展或许可以取得疗效。

2 血瘀证与肠道菌群的关系

RAO 中医归属“络阻暴盲”范畴，基本病机为血瘀。一项回顾性研究显示，应用光学相干断层扫描血管成像技术评估结果，与健康眼患者比较，RAO 患眼浅层毛细血管层、深层毛细血管层除中心凹以外所有区域血流密度显著降低，眼底血供减少，微循环障碍[13]。《灵枢经·邪气脏腑病形篇》指出：“诸脉者皆属于目……十二经脉，三百六十五络，其血气皆上注于面而走空窍，其精气上走于目而为睛。”气血不畅而眼底血管阻塞。血瘀证的发病与肠道菌群紊乱密切相关，在冠心病现代中医证候特征的流行病学调查中，血瘀证为冠心病发病最常见的证候，多种免疫炎症反应参与了血瘀证的形成[14]。冠心病血瘀证大鼠的肠道菌群丰富度和均匀度降低，乳酸杆菌及双歧杆菌数目减少，大肠埃希菌及真菌数目上升，提示肠道菌群紊乱影响冠心病的发生及发展。由活血化瘀中药丹参、川芎组成的丹参川芎嗪注射液治疗冠心病可延缓动脉斑块形成，增加冠状动脉血流量，丹参破壁饮片长期低剂量服用对肠道菌群具有调节作用[15-16]。故治疗血瘀证可以从调节肠道菌群入手。

3 从肠道菌群论治RAO

针对肠道菌群的治疗，目前有粪菌群移植、益生菌、益生元、抗菌剂及中药。菌群移植是通过将健康人的粪便内容物导入患者的胃肠道，进而达到调整患者肠道菌群构成的作用。目前应用于肠炎、肥胖症、代谢综合征等疾病取得良好疗效，但仍存在问题未能普及[17]。益生菌为胃肠道中的一类常驻菌群，可通过产生抗生素、调节肠道pH、与病原体竞争等机制调整肠道菌群平衡。中药与肠道微生态的相互作用主要体现：一方面中药有效成分对肠道菌群结构、代谢功能的调节，以及对肠道屏障功能的调控；另一方面，肠道菌群对中药有效成分结构的修饰，肠道屏障对中药的吸收与代谢等过程[18]。可以应用中药调节肠道菌群的组成及结构治疗RAO。

3.1 调控RAO 的危险因素

针对RAO 发病的危险因素如动脉粥样硬化，目前发现中药单体白藜芦醇可降低ApoE-/-小鼠的TMAO 水平，提高乳酸杆菌属和双歧杆菌属的水平，减轻TMAO 诱导的动脉粥样硬化[19]。中药复方清心解瘀方可调节肠道菌群结构，增加嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度，提高产SCFAs 细菌比例发挥抗动脉粥样硬化的作用[20]。中医外治法如针灸，也可调节肠道菌群稳态，抑制免疫炎症反应，可对动脉粥样硬化起到预防效果[21]。同样，从调节肠道菌群的角度出发，应用中药可有效防治高血压、代谢综合征等RAO 发病的危险因素[22-23]。RAO 发病的危险因素多认为与脾运化失常导致痰浊等病理产物生成相关，这健脾中药对肠道菌群具有扶植有益菌、调节机体免疫等功能，故在治疗RAO 时，可以应用相关中药调控其发病的危险因素[24]。

3.2 调节眼底气血治疗RAO

“耳、目、口、鼻为清气所奉于天”，眼部清阳之气上达才可神采光明。在治疗时以活血化瘀中药为基本，加之以健运脾气之药。目前多应用活血化瘀的中药如桃仁、红花、川芎等，中成药如血栓通，其有效成分为皂苷类、黄酮类等，这些成分可以改善微循环，同时有减轻炎症反应的作用。如中药川芎、赤芍有效成分酚酸类物质，具有抗动脉粥样硬化、降血脂等药理作用。酚酸类物质的作用途径与细菌拟杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属等相关，可增加拟杆菌属丰度、调节菌群代谢产物TMAO[25]。健脾活血药对黄芪-丹参对大鼠的肠道菌群结构和数量均有调节作用，可增加有益菌数量及丰度，降低厚壁菌门与拟杆菌门的比值[26]。健脾中药黄芪在干预青光眼的治疗中，发现其有效成分黄芪多糖可调节机体免疫功能，低剂量黄芪多糖对于急性高眼压诱导的大鼠视神经损伤有促修复作用，可有效缓解视网膜水肿，降低视网膜神经节细胞凋亡率[27]。由健脾活血中药组成的治疗年龄相关性黄斑变性的复方固本清目方实验研究发现可调节小鼠肠道菌群的结构，重塑肠道微生态平衡，达到保护视网膜的作用[28]。故在治疗RAO 时，可以应用有效成分对肠道菌群有调节作用的中药。如辨证为气虚患者，可应用含有皂苷类中药如人参、黄芪、甘草等，在干预血栓形成的同时，可抑制炎症因子的表达及调节肠道菌群的数量与结构。

3.3 调控生活方式

饮食干预是改变肠道菌群组成的有效方法。代谢综合征患者体重指数越高则肠道菌群失调程度越高，胰岛素抵抗越严重。低饱和脂肪饮食15 d 后，血清甘油三酯降低24%，肠道菌群失调有所改善，普氏菌与拟杆菌比值降低，嗜黏蛋白阿克曼菌和普拉梭菌丰度增加[29]。肠道菌群受到多种因素的影响，如遗传、某些疾病、饮食及药物等的影响。饮食等外在因素对肠道菌群的组成和功能的调控大大超过了遗传因素[30]。因此，调节膳食结构对防治疾病具有十分重要的意义。研究证实，食用红肉可能会改变肠道菌群的组成，厚壁菌门的相对丰度逐渐降低，拟杆菌门逐渐增加，代谢产物三甲胺-N-氧化物增多，动脉粥样硬化风险增多[31]。在眼病的发生中，饮食和营养因素会影响肠道菌群的结构与年龄相关性黄斑变性的发生及发展。高糖饮食的小鼠会产生类似年龄相关性黄斑变性的表现，如视网膜色素上皮层萎缩、光感受器变性、脂褐素沉积，在摄入总能量相同的情况下，低糖饮食的小鼠不会产生类似的改变。从高糖饮食转换为低糖饮食后，非靶向代谢组学显示，肠道菌群产生的血清素等对视网膜有保护作用，小鼠的视网膜病变发展减缓甚至有所恢复[32]。青光眼患者通过采用饮食限制，改善肠道菌群，减缓视神经的损伤。间歇性禁食通过促进肠道革兰氏阳性菌产生3-吲哚丙酸，继而促进轴突再生和神经修复[33]。因此，防治RAO 的饮食策略，应适当限制高动物蛋白的摄入，鼓励植物蛋白、蔬菜、水果等富含膳食纤维的食物摄入，降低罹患RAO 的风险。