药食同源中药调控氧化应激对类风湿关节炎防治作用的研究进展

王玉婕 王银仓 李晓娜 张梦婷 殷 涛 任 蓁

1.黑龙江中医药大学第一临床医学院，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学第一附属医院护理部，黑龙江哈尔滨 150040

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性的自身免疫性疾病，其特征是病情慢性波动和免疫功能障碍，致残率极高[1]。全球约有1%的人口患有RA，其中女性患病率为男性的2～3 倍[2]。RA 患者软骨损伤致使骨关节活动功能降低，临床表现为关节肿胀、疼痛、僵硬、畸形等，骨关节活动功能进展和临床症状的加重严重影响患者的身心健康，使其生活质量明显下降。当抗氧化剂与促氧化剂失去平衡发生氧化应激时，可加重RA 患者的炎症，造成进一步组织损伤[3]。目前，西医大多采用非甾体抗炎药对症治疗，部分患者会出现用药依从性差或者耐药现象，Yu 等[4]的研究发现30%～50%的患者在使用氨甲蝶呤后出现耐药性和毒副作用。

药食同源中药治疗RA 历史悠久，效果显著，可有效缓解RA 患者软骨损伤，提高患者的活动耐力，且其中含有多种活性物质，毒副作用小，在疾病治疗和健康维护中发挥着巨大的作用[5-6]。2019 年RA 国际中医临床实践指南推荐使用药食同源中药，但证据级别低[7]。目前，药食同源中药调控氧化应激已成为治疗RA 的研究热点，中西医对RA 治疗虽具有一定认识，但对药食同源中药调控氧化应激防治RA 的保护作用和机制研究总结阐述较少。因此本文对8 种药食同源中药防治RA 的研究进展进行综合阐述。

1 氧化应激与RA 的关系

氧化应激是指体内产生的自由氧和活性代谢物与抗氧化剂保护机制之间的不平衡状态[8]。在氧气充足的条件下，线粒体呼吸链会产生一些正常的细胞代谢产物，称为活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS在刺激信号通路中起着重要作用。但在缺氧的情况下，线粒体呼吸链会产生一氧化氮、二氧化氮和过氧化亚硝酸盐等自由基，这些自由基会导致氮氧化物活性物质增多，进而引发脂质过氧化和改变蛋白的结构和功能。这种失衡状态会导致分子和细胞的损伤，引发炎症和机体损伤[9]。RA 炎症与氧化应激与ROS 均具有一定关系。研究发现，ROS 可以参与调节软骨降解，通过直接攻击或间接引起对基质组分的损伤，对组织重塑和滑膜炎症的解偶联起作用，过量的ROS会影响骨关节炎症，改变细胞内信号传导，并通过释放细胞促炎性细胞因子使核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路激活，导致滑膜炎和软骨功能障碍[10]。氧化应激与患者机体内炎症和关节损坏呈正相关，氧化还原反应中产生的ROS 和ROS 会导致氧化和抗氧化系统的不平衡，加剧慢性炎症[11]。Mateen 等[12]研究发现，这种不平衡还会引起蛋白质和脂质的过氧化，并改变细胞膜的通透性，继而形成一种极不稳定的脂质氢过氧化物导致组织损伤。而常规RA 疗法的效果或安全性存在缺陷，因此药食同源中药可以成为RA 全局管理有前途的佐剂，通过其活性成分调节RA 中的细胞信号通路并且可以通过一些关键因子即丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、NF-κB 和c-Jun 氨基末端激酶产生不同的免疫应答，从而有效缓解RA[13]。综上所述，RA 可以从免疫紊乱、ROS 失衡及脂质过氧化导致组织损伤等多个方面产生氧化应激损伤。

2 药食同源中药调控氧化应激对RA 的防治作用

2.1 西洋参

西洋参是一种传统的贵细补气中药材，味道甘而微苦，归属于肺、心、肾、脾经[14]。人参皂苷作为西洋参的主要活性成分，其具有多种分型，可以通过调节RELT、EDA2R 和TLR4 等基因的表达来保护氧化应激引起的细胞损伤[15]。孙敬辉[16]的研究发现，人参皂苷Re 具有调节骨代谢的作用，通过激活骨细胞标志物，可以刺激骨细胞分化，从而促进骨细胞的生成。这表明人参皂苷Re 具有潜在的治疗骨相关疾病的潜力。Lin 等[17]的研究发现，人参Rb1 通过上调抗氧化剂促进核因子E2 有关因子2（nuclear factor2 related factor2，Nrf2）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表达，增强细胞的抗氧化能力。不仅如此它还能激活Nrf2/HO-2 和Nrf1/ARE 信号通路降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）的水平，抑制炎症因子的释放并减少细胞凋亡。由此看来，人参皂苷Rb1 具有抗氧化和抗感染作用，对细胞保护具有重要意义。上述研究提示，人参皂苷在调控氧化应激防治RA 方面具有广阔的前景，人参皂苷通过调节基因和信号通路来调控氧化应激，但人参皂苷对上调Nrf2、SOD 的最佳上调剂量尚未明确，因此，研究合适的剂量来增强细胞抗氧化能力具有重大意义，还需要进一步的研究来验证其临床应用的安全性和有效性。

2.2 马齿苋

马齿苋味酸，寒，归大肠、肝、脾经，具有清热解毒，消痈利尿、散血消肿等作用[14]。马齿苋中提取的黄酮类化学成分槲皮素具有抗氧化、调节免疫机制、治疗炎症等作用。Miao 等[18]的研究发现，提取的马齿苋黄酮类化学成分能有效减少脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）对诱导型一氧化氮和环氧合酶-2 的蛋白表达，进一步抑制NF-κB 和MAPK 的激活。同时马齿苋提取物对LPS 处理的RAW264.7 细胞中P65、MEK、P38 和抑制蛋白IκBα 的磷酸化有抑制作用。结果 表明，马齿苋黄酮类化学成分能够延缓氧化应激对抗RA 慢性炎症的作用。Ahmed 等[19]的探索发现，马齿苋酚类物质具有对抗脂质过氧化，清除自由基和还原Fe3+的能力，相比二丁基羟基甲苯抗氧化活性更强。综上，马齿苋黄酮类和酚类活性成分在改善RA患者关节疼痛的同时，还能有效抑制NF-κB 和MAPK 的激活，从而减少P65、MEK、P38 的磷酸化。

2.3 铁皮石斛

铁皮石斛是一种兰科植物，味甘，性微寒，入胃和肾经[14]。石斛多糖可以有效对抗氧化应激。Shang 等[20]的研究发现，霍山石斛多糖具有抑制胶原诱导关节炎模型小鼠NF-κB、MAPKs、PI3K/AKT 和JAK1/STAT3通路的激活能力。霍山石斛多糖还能抑制RA 患者骨细胞的分化，降低其促炎介质白细胞介素-1 和白细胞介素-6、TNF-α、基质金属蛋白酶的水平，并抑制成纤维细胞和滑膜细胞的活化，从而缓解胶原诱导关节炎模型小鼠的关节肿胀和滑膜炎症，减少骨质破坏和血管翳的生成。

2.4 山楂

山楂，其味酸、甘，微温，归脾、胃、肝经[14]。具有抗氧化作用，其机制可能与山楂中存在花青素、熊果酸、金丝桃苷等活性成分有关[21]。Rezaei-Golmisheh 等[22]的实验发现，通过对雄性大鼠喂食山楂提取物后进行分组，分别进食高胆固醇饮食和正常饮食进行连续4 周观察。结果显示，山楂提取物能有效降低高胆固醇饮食引起的脂质过氧化反应。山楂提取物中含有丰富的抗氧化性强的多酚类化合物和黄酮类化合物，这些化合物能够降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平，并具有清除自由基DPPH 的能力。根据Jin 等[23]的研究结果，山楂提取物中的金丝桃苷可以治疗受到LPS 刺激下胶原诱导的大鼠模型和人滑膜细胞。实验结果显示，金丝桃苷可通过抑制NF-κB信号通路抑制滑膜细胞增殖，并具有显著的抗感染作用，为金丝桃苷在治疗相关疾病方面的应用提供了有力的科学依据。

2.5 桑葚

桑葚，性寒、味甘酸，归心、肝、肾经[14]。桑黄素是从桑葚中提取的黄酮类化学物质，Zeng 等[24]通过实验发现桑葚具有抗氧化、抗炎和保护关节滑膜的作用。Yue 等[25]临床研究显示，桑黄素可以降低血清血管内皮生长因子水平，预防滑膜血管炎的形成。桑黄素还可以降低白细胞介素-6、血清促炎性细胞因子TNF-α等炎症因子的产生，并激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，通过促进内源性抑制因子的表达，抑制内皮细胞PI3K/Akt 途径，从而减轻滑膜血管的生成，有效地抑制炎症因子诱导的ROS 生成，减少氧化应激，并对滑膜细胞起到保护作用。

2.6 玉竹

玉竹，性平味甘，归肺、胃经，是一种具有多种药用价值的植物[14]。多糖是玉竹提取物中的主要成分之一，具有调节免疫功能、抗氧化、抗肿瘤等作用[26]。根据中医药专家刘尚义教授的研究，玉竹对于脏腑功能衰退导致免疫功能低下、机体阴虚之痹证尤其适用。这表明玉竹在治疗RA 等疾病方面具有一定的疗效[27]。朱琪[28]研究发现玉竹中的总黄酮具有较强的清除自由基活性，并且与铁的协同作用使自由基清除能力显著增强。这一发现进一步证实了玉竹具有抗氧化的功效。然而，还需要进一步的研究来验证其药理机制和临床应用价值。

2.7 姜黄

姜黄，味辛、苦，温，归肝、脾经，是姜科植物姜黄的干燥根茎[14]。姜黄素作为酚类物质具有抗氧化、对抗关节炎、抗肿瘤、降血糖等作用[29]。Ahmed 等[30]通过给诱导关节炎的模型大鼠注射姜黄素进行观察，发现姜黄素具有抗氧化应激的有效作用，并且能够有效保护炎症细胞的浸润。这项研究结果表明，姜黄素可能具有潜在的治疗关节炎的作用。Xiao 等[31]研究发现，姜黄素可以改善关节炎症细胞结构，并诱导关节滑膜成纤维细胞降解。此外，姜黄素还可以调节多个信号通路，如LINC00052/miR-126-5P/PIAS2 轴和JAK2/STAT3信号通路，促进关节滑膜细胞凋亡，抑制炎症反应和滑膜增生。姜黄素还具有抗感染作用，通过阻断关节滑膜细胞产生的炎症因子，如白细胞介素-1 和蛋白质激酶C 诱导的白细胞介素-6，阻断NF-κB 的活化，诱导细胞外调节蛋白激酶的去磷酸化，促进滑膜细胞凋亡。姜黄素具有潜力治疗关节炎，但目前研究有限，需要进一步的临床研究来验证其效果和安全性。

2.8 灵芝

灵芝，性平，味甘，归心经、肝经、肺经、肾经。在中国传统医学中，灵芝可治疗心神不宁、失眠心悸等症状，被誉为“仙草”[14]。灵芝酸是从灵芝中提取的一种化合物，具有保肝、抗氧化、抗衰老、增强免疫力等药理作用[32-33]。Wang 等[34]研究发现灵芝酸可以通过抑制H2O2激活TLR4/NLRP3 信号通路来诱导细胞凋亡、释放炎症细胞因子和减少氧化应激。此外，灵芝孢子也具有较高的生物价值，比灵芝实体更具药用价值。Heo等[35]研究发现灵芝孢子油可以降低软骨细胞中LPS或TNF-α 的表达，减少促炎性细胞因子的生成，保护软骨细胞。这对于关节炎等软骨疾病的治疗可能具有重要意义。但仍需要更多的科学研究来验证其药理作用和安全性。对于灵芝的药用部分和适宜的用量也需要进一步研究和确定。

氧化应激可引起细胞结构损伤，与RA 具有相关性。药食同源中药不仅能在治疗RA 中发挥镇痛抗感染作用，还能够调控氧化应激，调整细胞内失衡状态。其有效成分在治疗RA 方面也取得了显著效果，通过动物实验研究可以发现，其有效成分可以通过抗氧化和清除自由基减轻炎症反应来改善关节炎症状，也可通过调节Nrf2/HO-2 和Nrf1/ARE 信号通路、NF-κB、MAPK 等信号通路直接或间接调控氧化应激对RA起到防治作用。目前调控通路相对单一，仅限于单向，未体现通路相互间联系。值得肯定的是，应将药食同源中药纳入RA 的综合治疗方案中，有望为患者提供更多治疗选择，改善其生活质量。需要注意的是药食同源中药作为辅助治疗手段，可长期服用，但不能替代传统药物治疗。药食同源中药的作用机制仍需大样本量、长期研究数据支持。对于不同的患者，因体质不同，药食同源中药的适应证和剂量也可能有所不同，应辨证施食，个体化的治疗方案十分重要。未来将深入挖掘探究RA 的发病机制，从多角度、多靶点出发不断寻求中医药治疗本病新思路、新方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。