针刺“内关”穴治疗心肌肥厚作用机制的研究进展

王辰庚 兰闻禹 赵鑫宇 张 红 杨世伟 杨添淞 冯楚文 李书霖

1.黑龙江中医药大学第二临床医学院，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150040

心肌肥厚是多因素结合最终引起心肌组织超负荷的代偿反应结果，是多种心血管系统疾病的重要病理过程，主要表现为心脏扩大、心室重构及心功能损伤，常引起心肌细胞代偿性肥大、心肌纤维化、心脏重量增加、收缩力加强等变化，最终可能会导致心律失常、心力衰竭甚至猝死，对人类健康构成严重威胁[1]。因此，深入了解其发病机制并预防其发生极为重要。针灸疗法作为一种安全、操作简便的治疗方法在心脏病防治中具有较好的效果，并广泛应用于临床。临床研究证明，针刺“内关”穴可以改善心绞痛、高血压等，减轻心肌损害程度，有效调节心肌肥厚[2-3]。在近10 年来的动物研究中发现，针刺“内关”穴在改善心肌肥厚病理改变的过程中能有效缓解疾病的进展，减少心血管疾病的发病率，降低死亡率。但其具体的作用机制鲜有人梳理，故现将前人的研究进行归纳总结，以求为未来临床治疗提供新思路。

1 针刺通过调节自主神经，保护心脏

自主神经调节失衡在心肌肥厚的发病机制中扮演着关键角色。自主神经系统由交感神经和副交感神经组成，其失衡直接影响心脏健康。研究表明，当交感神经活动增强时，心肌组织发生心肌纤维化，这进一步增加了心肌肥厚发生的风险，与此相反，副交感神经的兴奋状态，则有助于抑制心肌细胞肥大，从而有望降低风险[4-5]。刘强等[6]发现支配心脏的神经和支配“内关”穴的神经在C4～T1脊神经节重叠，表明“内关”穴和心脏受同一个神经元支配。这一发现为研究通过针刺“内关”穴来直接或间接地调节心脏的自主神经功能，从而改善心脏健康并降低心肌肥厚的风险提供了又一思路，具有重要临床意义。

去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平与交感神经的兴奋性呈正相关，NE 释放增多可增强心肌收缩、提高心输出量与耗氧量，加快心率，导致心肌细胞缺血缺氧。如果这种状态无法缓解，将导致心肌肥厚的病理进展，其主要表现为心肌纤维化和心肌损伤。殷瑀[7]研究发现，针刺异丙肾上腺素（isoprenaline，ISO）诱导心肌肥厚模型小鼠“内关”穴，可通过抑制交感神经兴奋降低血清中NE 水平以逆转小鼠心肌纤维化，保护心脏。另一方面，研究发现心肌肥厚与心肌缺血是一个相辅相成的关系[7]。Lu 等[8]研究表明，通过电针“内关”穴来降低心肌缺血小鼠血清中NE 水平，可以保护心脏免受损伤，同时使自主神经恢复到新的平衡状态。此外，Zhang 等[9]发现，通过减弱交感神经的过度活动，可以逆转不利的心脏重塑，从而改善心脏功能，有效缓解心肌肥厚。一些研究还表明，通过电针“内关”穴来抑制交感神经的兴奋，改善儿茶酚胺类神经递质水平，有望改善心肌肥厚的病情，恢复心脏功能[10]。这些研究为内关-心脏相关的神经支配关系提供了实验依据，并强调了自主神经调节失衡在心肌肥厚过程中的重要作用。因此，通过针刺特定穴位来调节自主神经平衡，减少交感神经的过度活动，降低NE 水平，有望逆转心脏的病理进程，保护心脏免受损伤，同时改善心脏功能。这一研究领域为寻求心肌肥厚的有效治疗和预防策略提供了新的方向和依据。

2 针刺通过改善心肌超微结构，减轻心肌纤维化

心肌肥厚在其发展过程中表现出一系列结构变化，包括心肌肥大、间质结缔组织增生、心肌纤维化、心室重建等现象。其中，心肌结构的变化是心肌肥厚发病和进展的关键因素之一，特别是胶原纤维过度沉积、胶原体积分数或胶原浓度明显升高导致了心肌纤维化，从而引发心肌结构的重大改变[11-12]。心肌细胞肥大和心肌纤维化被认为是心肌肥厚的关键特征，它们直接参与了心脏功能恶化和心室结构重塑。因此，及早干预心肌纤维化进程，改善心肌细胞的亚微观结构，对预防心肌肥厚至关重要。这些发现不仅有助于深入理解心肌肥厚的病理生理机制，还为未来寻求新的疾病治疗策略提供了重要线索。

心肌纤维化是以成纤维细胞异常增殖、胶原过度沉积及异常分布为特征的一种病理表现，Qi 等[13]研究发现，电针“内关”穴能减弱大鼠心肌纤维变形和胶原蛋白积累等病理损伤，抑制心肌纤维化过程。此外，Xin 等[14]研究证实，通过针刺“内关”穴，还可以改善自发性高血压大鼠诱导的心肌纤维化，逆转心肌肥厚。进一步的研究表明，在心肌肥厚小鼠中施以针刺“内关”穴治疗后，心肌细胞的超微结构显著改善[15]。李书霖[16]在苏木精-伊红染色和Masson 染色层面证实了针刺“内关”穴减轻心肌纤维化、逆转心肌肥厚的有效性。心肌细胞能量产生障碍是发生心肌肥厚的重要因素，而线粒体是细胞内产生能量的主要场所，当线粒体功能紊乱，心肌肥厚发生率则提高。因此，保护心肌细胞线粒体结构和功能，可发挥逆转心肌肥厚的作用。张淼等[17]发现针刺治疗可减少线粒体改变，减慢心肌纤维化进程，逆转心肌超微结构改变，这证明了“内关”穴与线粒体的关联，今后可在线粒体层面寻找治疗心肌肥厚的新方法。总之，针刺“内关”穴可能通过多种途径对心肌纤维化产生影响，包括抑制病理过程、改善心肌细胞超微结构和保护线粒体功能。这些发现为治疗心肌肥厚提供了新的思路和方法，尤其是针对心肌纤维化的防治。此外，深入研究线粒体和心肌超微结构的变化对于揭示心脏疾病发病机制和治疗的潜在靶点也具有重要意义。

3 针刺通过调控信号通路，控制心肌肥厚发生

心肌肥厚的发生与促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）转导的信号通路——细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun Nterminal kinase，JNK）、p38 丝裂原激活蛋白激酶（p38-MAPK）及心脏肥大转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等信号转导因子在机体中的调控有关[7，16]。这些信号通路的活化参与了心脏细胞的生长、肥大和心肌纤维化等重要过程，在心肌肥厚的发展过程中发挥着关键作用。深入了解这些信号通路的调控机制对于理解心肌肥厚的病理生理过程及未来潜在的治疗策略至关重要。因此，对这些信号通路相互作用的研究将有助于开发更有效的干预措施，以阻止或减缓心肌肥厚的发展。

TGF-β1是病理性纤维化相关疾病的生物标志物，在心肌肥厚的发病中扮演了重要角色，可以促进胶原合成和纤维化过程。辛娟娟[18]研究发现，电针“内关”穴减缓了自发性高血压大鼠的心肌纤维化，表明电针参与了缓解高血压-心肌肥厚的病理进程，该研究进一步证实了电针“内关”穴控制心肌肥厚与抑制TGF-β1的表达密切相关。另一方面，ERK 是一种广泛存在于细胞中的信号通路，参与了细胞的生长、发育、分裂、增殖和调亡调控。ERK 信号通路的激活与心肌肥厚的发展过程相关[19]。李佳等[20]在实验中发现，电针通过调节ERK 信号通路能降低大鼠的心肌肥厚指数，提示电针“内关”穴抗心肌肥厚机制可能与阻断信号通路激活有关，为内关-ERK 信号通路之间联系提供了理论依据。因此，电针的作用机制还需进一步深入研究。JNK 和p38MAPK 在心肌细胞肥大和凋亡中起关键作用，可导致心肌肥厚的发生[21-22]。国内研究发现，电针通过调节JNK、p38MAPK 信号通路减弱JNK和p-JNK 的蛋白表达、抑制p38MAPK 磷酸化，从而控制心肌间质细胞胶原含量的增长，改善心肌肥厚大鼠心肌细胞肥大损伤情况，发挥保护心肌的作用[23-24]。因此可以推测电针“内关”穴可能通过影响TGF-β1、ERK、JNK、p38MAPK 等信号通路，调节心肌细胞肥大和心肌纤维化的发展，从而降低心肌肥厚发生率。这些研究为理解心脏病理过程中信号传导通路的作用提供了新认识，并为电针疗法作为潜在的心肌肥厚治疗方法提供了有力支持。然而，还需更多研究来深入探讨这些信号通路的具体机制及如何更好地将电针治疗用于临床实践，以防治心脏疾病。

4 针刺通过减轻炎症反应，防止心室重构

在心肌肥厚初期，心脏为维持正常的血液循环会出现代偿功能，此时，机体分泌各种炎症细胞因子，其中白细胞介素（interleukin，IL）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 是促进白细胞与内皮细胞黏附和聚集的重要炎症因子[25]。这些因子的存在不仅导致心肌细胞失去其正常的生理状态水平，也加速了心肌细胞胶质增生、纤维化甚至坏死的过程，最终导致心室结构重塑，进而诱发心肌肥厚的发生。这一复杂的炎症和细胞变化过程突显了心肌肥厚的多因素性和复杂性，进一步的研究和干预措施有望在防治心肌肥厚方面发挥关键作用。

促炎性细胞因子TNF-α 和IL-1β 结合并激活相应的细胞表面受体，通过激活信号通路诱导心肌肥厚并启动炎症反应[26]。Xin 等[27]研究证实，电针双侧“内关”穴治疗自发性高血压大鼠8 周，血清及心肌组织中IL-1β 水平明显降低且心肌纤维化减轻，说明改善心肌纤维化是通过电针调节IL-1β 水平实现的。在临床中，血浆心房利钠钛的大量表达被作为心肌肥厚甚至心力衰竭的标志物，李书霖[16]在实验中发现，针刺“内关”穴后，小鼠心肌组织中TNF-α 的蛋白表达显著降低，导致血浆心房利钠钛表达也明显下降，从而改善小鼠心室结构指标拮抗心肌肥厚，证实TNF-α与血浆心房利钠钛呈正相关。吴松等[28]发现，电针“内关”穴发挥防治心肌肥厚的作用，是通过抑制TNF-α、IL-1β 等炎症因子的表达起效，可以认为炎症因子在心肌肥厚发生、发展中占据重要角色。以上研究表明，电针“内关”穴的疗效与抑制炎症反应密切相关，其通过调节心肌组织和血清中的炎症因子水平，减轻周围组织的炎症反应和心肌细胞的损伤，防止心室重塑，从而拮抗心肌肥厚的发生和发展。这些研究结果强调了电针疗法在调节免疫炎症反应中的潜在作用，为心肌肥厚的治疗提供了新的思路。

5 针刺通过降低高血压，延缓心肌肥厚进程

高血压是造成心脏损害的重要疾病之一，可引起神经体液方面的变化，导致左心室功能受损，产生病理性心肌肥厚[29]。过度激活的神经体液不仅直接影响了心脏细胞的生理状态，还导致了心肌细胞体积的异常变化和细胞外基质成分的改变。这些病理性改变进一步促进了心肌肥厚的发展。因此，控制血压水平不仅对预防高血压引起的心脏损害至关重要，也为减缓心肌肥厚的发病提供了有效手段。这一观点凸显了高血压与心肌肥厚之间复杂的关联，不仅强调了早期干预和有效管理高血压以减少心脏疾病负担的重要性，也强调了在心脏健康领域中采取综合性、多角度的治疗策略的迫切性。

内皮素通过与特异性受体结合，刺激心肌蛋白合成，参与心肌肥厚进程。辛娟娟等[30]最新研究发现，电针“内关”穴可通过减少内皮素-1 及内皮素受体A蛋白表达，延缓高血压性心功能损害，改善左心室结构指标，这一发现印证内皮素与心肌肥厚密切相关。已有研究表明，高血压-心肌肥厚病理过程与心肌组织中β1-肾上腺素能受体、血管紧张素Ⅱ的过度激活关系密切[31]。Xin 等[32]通过观察电针自发性高血压大鼠“内关”穴发现抑制血管紧张素转化酶、β1-肾上腺素能受体、血管紧张素Ⅱ1 型受体的异常表达可控制血压，促进改善心肌肥厚的发展进程，可见研究如何通过调节神经体液因素治疗高血压-心肌肥厚是未来一大方向。因此，延缓高血压-心肌肥厚进程可通过针刺“内关”穴调节神经体液因素的表达，以降低血压实现。这些研究为针刺通过调节神经体液因素调控血压治疗心肌肥厚提供有力支撑，然而深入研究神经体液因素变化对高血压-心肌肥厚的影响机制还需进一步探究，以求为临床治疗寻找新方法。

6 小结

《灵枢·经脉篇》：“心主手厥阴之脉……出属于心包络……，是主脉所生病者、烦心、心痛。”《圣济总录》：“内关，系于心包络，心系实则心痛，虚则为烦。”“内关”穴是手厥阴心包经络穴，有宁心安神、镇静止痛的作用。因此，选用“内关”穴治疗心血管病频率较高[33-34]。本文通过回顾近年来针刺“内关”穴治疗心肌肥厚的机制研究，发现针刺通过调节自主神经系统平衡、改善心肌超微结构、调控信号通路、抑制炎症因子表达、改善高血压水平等起到治疗心肌肥厚的效果。这些机制为针刺“内关”穴治疗心肌肥厚提供了一定的理论支撑，也揭示了其是治疗心肌肥厚的一种有效途径，同时对不同疾病共同病理过程的研究非常有意义，体现了中医异病同治的特点。

虽然针刺“内关”穴治疗心肌肥厚取得了一定的研究进展，但在该领域仍有较大研究空间：①现有研究中留针时间、是否使用电针、治疗周期长短尚无统一标准，标准不同是否会对结果造成影响，还需在今后继续研究探讨；②目前许多研究仍然停留在动物实验阶段，缺乏相关的临床研究，还需探索和论证向临床转化的过程。今后应综合多学科优势，不断深入开展相关高质量科学研究，探索针刺“内关”穴治疗心肌肥厚的最佳方法阐明其作用机制，从而为针刺治疗心肌肥厚的临床应用提供更可靠的科学依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。