脑得生丸联合阿加曲班治疗急性脑梗死的临床研究

张娇娇，鲁兵，张波

淮南市新华医疗集团新华医院 神经内科，安徽 淮南 232000

急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，是临床常见的脑血管疾病。据我国2013年流行病学调查显示，全国首次卒中的发病率为8.2%，5年复发率为41%，其中大部分为缺血性脑卒中，1年后致死/致残率可达33.4～33.8%[1]。尽管近年来国内卒中的死亡率有所下降，但其仍然是我国人口损失的首要病因，故临床仍应给予足够重视。目前对于急性脑梗死的治疗大多通过静脉溶栓和/或血管内介入治疗进行血管再通，同时辅以抗栓等药物治疗，以尽快改善梗阻部位的缺血、缺氧状态[2]。阿加曲班是一种直接的凝血酶抑制剂，将其与静脉溶栓配合治疗，可发挥比较好的作用[3]。随着中药研究的不断深入，在治疗急性脑梗死中的作用逐渐显露。脑得生丸是中成药制剂，具有活血化瘀、通经活络之功效，可用于卒中、眩晕、脑动脉硬化等疾病的治疗中，能提高治疗效果[4]。故本研究将脑得生丸联合阿加曲班治疗急性脑梗死，取得了较好的临床疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2021年1月至2022年12月淮南市新华医疗集团新华医院收治的106例急性脑梗死患者，其中男64例，女42例；年龄48～79岁，平均（63.74±8.52）岁；发病至入院时间6～46 h，平均（15.48±4.97）h；危险因素：饮食不规律15例，血脂异常31例，糖尿病22例，吸烟25例，高血压37例，缺乏锻炼21例；体质量指数（BMI）18.6～31.5 kg/m2，平均BMI（24.13±3.07）kg/m2。

纳入标准：（1）符合急性脑梗死的诊断标准[5]；（2）初次发病；（3）经CT或MRI证实为单一部位梗死；（4）40岁＜年龄＜80岁；（5）自愿签订知情同意书；（6）无阿加曲班使用禁忌证。

排除标准：（1）急性脑梗死复发病例；（2）多部位梗死；（3）伴颅脑损伤或颅内感染；（4）合并心肺肝肾等功能不全；（5）发病至入院时间＞48 h；（6）恶性肿瘤；（7）对脑得生丸中任何成分过敏。

1.2 药物

脑得生丸由湖南天济草堂制药股份有限公司生产，规格2 g/袋，产品批号2007145、2101132、2 202173；阿加曲班注射液由南京正大天晴制药有限公司生产，规格20 mL∶10 mg，产品批号20200915、20210302、20220614。

1.3 分组和治疗方法

将所有患者按随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各53例。其中对照组男33例，女20例；年龄49～78岁，平均（63.26±8.14）岁；发病至入院时间8～46 h，平均（15.93±5.24）h；危险因素：饮食不规律8例，血脂异常15例，糖尿病12例，吸烟11例，高血压17例，缺乏锻炼9例；BMI 18.6～30.9 kg/m2，平均BMI（23.88±2.92）kg/m2。治疗组男31例，女22例；年龄48～79岁，平均（64.18±8.95）岁；发病至入院时间6～43 h，平均（15.12±4.60）h；危险因素：饮食不规律7例，血脂异常16例，糖尿病10例，吸烟14例，高血压20例，缺乏锻炼12例；BMI 18.9～31.5 kg/m2，平均BMI（24.35±3.19）kg/m2。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

两组患者入院后均实施必要时吸氧、纠正危险因素、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、护胃、防治并发症、早期康复治疗等相同的对症支持治疗。对照组静脉滴注阿加曲班注射液，先以2.5 mg/h的速率持续静脉内泵入，连续用药48 h；之后调整为10 mg/次，每次间隔12 h，每次给药时间≥3 h，连续5 d；阿加曲班的总治疗时间为7 d，其用药结束后对患者继续实施常规对症治疗。治疗组在对照组治疗基础上口服脑得生丸，2 g/次，3次/d。两组连续治疗14 d后观察两组疗效。

1.4 疗效判定标准[6]

基本痊愈：美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分减少幅度为90%～100%，病残程度0级；显著进步：NIHSS评分减少幅度为46%～89%，病残程度1～3级；进步：NIHSS评分减少幅度为18%～45%；无变化：NIHSS评分减少或增加幅度均在18%以内；恶化：NIHSS评分增加幅度超过18%。

总有效率＝（基本痊愈例数＋显著进步例数＋进步例数）/总例数

1.5 观察指标

1.5.1 NIHSS评分 治疗前和治疗3、7、14 d对患者进行NIHSS评分。量表评价项目包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、肢体共济运动、感觉、语言、构音障碍、忽视等，评分范围0～42分，得分越高则神经功能缺损越严重[7]。

1.5.2 血栓弹力图指标 治疗前后选用JLT8000-Ⅱ型血栓弹力图仪（安徽健朗医疗器械有限公司）对患者行血栓弹力图检查，主要观察凝固角（Angle）、凝血综合指数（CI）、血栓最大强度（MA）、凝血反应时间（R）等参数值变化。

1.5.3 凝血功能指标 治疗前后采集患者5 mL肘静脉血，以3 000 r/min速率离心15 min，分离血浆，于2 h内完成检验；使用CP3000型凝血分析仪（日本SEKISUI公司）测定纤维蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、D-二聚体（D-D）、纤维蛋白降解产物（FDP）水平，FIB、AT-Ⅲ的检测方法分别为凝固法、发色底物法，D-D、FDP的测定方法为免疫比浊法，试剂盒均购自宁波瑞源生物，操作均严格按试剂盒说明书进行。

1.6 不良反应观察

记录两组治疗期间发生皮疹、注射部位红肿、胃肠道不适等不良反应情况，并就结果展开比较。

1.7 统计学分析

运用SPSS 28.0统计软件包处理数据，计量资料、计数资料分别以、百分比表示，分别行t、χ2检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率是94.34%，显著高于对照组的81.13%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组NIHSS评分比较

治疗后，两组患者NIHSS评分均显著低于同组治疗前（P＜0.05），且治疗组治疗3、7、14 d后NIHSS评分均低于同期对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组NIHSS评分比较（ ）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

表2 两组NIHSS评分比较（ ）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗同期比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group in the same time of treatment.

2.3 两组血栓弹力图指标比较

治疗后，两组Angle、CI、MA值均较治疗前显著降低，而R值升高（P＜0.05）；治疗后，治疗组Angle、CI、MA值均低于对照组，而R值高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血栓弹力图指标比较（ ）Table 3 Comparison on thromboelastogram indicators between two groups ()

表3 两组血栓弹力图指标比较（ ）Table 3 Comparison on thromboelastogram indicators between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 两组凝血功能指标比较

治疗后，两组FIB、D-D、FDP均较治疗前显著降低，而AT-Ⅲ显著升高（P＜0.05）；治疗后，治疗组FIB、D-D、FDP均低于对照组，而AT-Ⅲ高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组凝血功能指标比较（ ）Table 4 Comparison on coagulation function indicators between two groups ()

表4 两组凝血功能指标比较（ ）Table 4 Comparison on coagulation function indicators between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 两组不良反应比较

对照组出现注射部位红肿、胃肠道不适、皮肤瘙痒各1例，不良反应发生率是5.66%；治疗组发生胃肠道不适3例，注射部位红肿、皮疹各1例，不良反应发生率是9.43%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

急性脑梗死主要是指各种病因造成脑血管堵塞或严重狭窄，使得脑血循环障碍，脑血流灌注下降，进而发生缺血、缺氧，甚至导致脑血管供血区脑组织死亡的疾病，具有起病急骤、病情危重、进展迅速等特点，临床主要表现为突发局灶性或者弥散性神经功能缺损，其主要病因包括动脉粥样硬化、心源性栓塞、小血管闭塞等，同时也与年龄、性别、种族、高血压、高血脂、心脏病或者服用药物等有关[8]。目前，临床对于该病急性期治疗的原则是尽快阻止和逆转局部梗阻区域的发生及发展，主要利用静脉溶栓、介入治疗等治疗方法，同时采取抗凝、抗血小板等改善脑血循环[9]。阿加曲班是一种经静脉注射的直接凝血酶抑制剂，具有起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等特点。该药对游离的或者是与血块结合的凝血酶的活性均有抑制作用，主要通过高度选择性地与凝血酶完全可逆性结合，并对其酶完全灭活，进而抑制由凝血酶催化或者诱导的反应，从而发挥出抗凝作用[10]。

祖国传统医学将急性脑梗死纳入“中风”等范畴，病因病机为气血虚弱、运行不畅，脑脉痹阻或血溢于脑而发病，瘀血阻络是本病的主要辨证分型，治以活血化瘀、通经活络。脑得生丸载于2005年版《中国药典》，由三七、川芎、红花、葛根、山楂（去核）组成，主要功效为活血化瘀、疏通经络、醒脑开窍。药理研究表明，脑得生丸中的有效成分具有抗脑缺血自由基损伤、改善脑血管循环障碍、降低患者全血黏度等作用，而且药物中的总苷还可以预防和治疗脑缺血再灌注损伤、局灶性永久性脑缺血引起的脑组织坏死及神经功能缺损[11]。既往研究显示，急性脑梗死采用脑得生丸辅助治疗能改善患者脑血流动力学和血液流变学，降低血清脑神经损伤标志物水平，减轻神经功能缺损，利于生活自理能力的恢复[12]。本研究显示，治疗组总有效率为94.34%，明显高于对照组的81.13%；治疗后各时点治疗组NIHSS评分均显著低于同期对照组。提示应用脑得生丸联合阿加曲班在治疗急性脑梗死中能发挥更好的效果；分析原因可能是2种药物能发挥协同增效的作用，提升了患者的治疗效果。同时，本研究发现，该联合用药方案并没有明显增加急性脑梗死患者不良反应风险，安全性好。

血栓弹力图是使用血栓弹力仪描绘出的特殊图形，可反映血液凝固的动态变化，将其应用于急性脑梗死患者中，能帮助医师监测纤溶亢进，预测脑梗死的发生发展，协助医生制订治疗方案，提高患者预后。其中，Angle值是指从血凝块形成到描记图最大曲线弧度作切线，其与水平线的夹角，可反映纤维蛋白原的功能，其水平与凝集时间关系密切，患者处于急性脑梗死早期时，纤维蛋白功能增高，凝集时间缩短，故反映纤维蛋白原功能的Angle值则增大；CI是凝血综合指数，主要根据Angle、MA、R等参数值计算所得；MA是反映血凝块最大强度和血栓稳定性的指标，该值升高表示血小板功能亢进，故在急性脑梗死患者可出现异常升高；R是从开始到第一块纤维蛋白凝块形成振幅达到2 mm的用时，也是凝血因子充分激活形成纤维蛋白的所需时间，该值降低时提示凝血因子活性增高，形成血栓的风险增大，故而在急性脑梗死患者中降低[13]。当患者发生急性脑梗死后，Angle、CI、MA上升且处于增高的趋势，R缩短，提示患者体内处于高凝状态，病情有恶化趋势[14]。

FIB、AT-Ⅲ、D-D、FDP是临床常用的反映凝血功能的指标。其中，FIB是凝血功能四项中的项目之一，是由肝细胞合成并分泌到血液中的一种糖蛋白类凝血因子，属于一种急性时相蛋白，患者病发急性脑梗死时，该值可明显升高；AT-Ⅲ是人体内非常重要的抗凝物质，能灭活凝血因子Ⅱ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用，急性脑梗死发生时，血管内皮细胞损伤，激活了内源性凝血系统，导致其被消耗；D-D属于交联纤维蛋白被纤溶酶水解后形成的特异性产物，脑梗死发病后1周内可升高，1周后显著升高，可用于评价治疗效果；FDP是作用于纤维蛋白和纤维蛋白原的血纤维蛋白溶解酶，如果内皮细胞损伤不断增加，可能导致纤维血栓的形成，激活纤维蛋白溶解系统，导致急性脑梗死的发生，故在该病患者中FDP水平可明显上升[15-16]。本研究显示，治疗后治疗组Angle、CI、MA、FIB、D-D、FDP均显著低于对照组，R显著长于对照组，AT-Ⅲ显著高于对照组。提示使用脑得生丸联合阿加曲班治疗急性脑梗死在抑制患者体内血栓形成、改善凝血功能等方面具有更明显的优势。

综上所述，脑得生丸联合阿加曲班治疗急性脑梗死可取得较好的效果，可有效逆转患者体内高凝状态、抑制血栓形成，对减轻神经损伤具有十分重要的作用，且安全性好，值得临床推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突