青年肝癌发病特征及危险因素的思考

管宇帆，甘 雨，安家泽

(空军军医大学西京医院肝胆外科，陕西 西安 710032)

原发性肝癌是全球第六大癌症和第三大致命癌症[1]，平均发病年龄约50岁，主要组织类型为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。随着经济的发展和生活方式的改变，肝癌的发病趋于年轻化且生存率没有明显改善[2]。在临床工作实践中，我们发现不同年龄的肝癌患者特点不一，差异可表现在始发症状、肝脏损害程度、治疗效果及生存预后等多方面。据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南定义[3]，确诊年龄为15～39岁的肿瘤患者可归为青少年及青年肿瘤患者，以下均称其为青年肿瘤患者。与其他年龄段相比，青年肿瘤患者在治疗、心理、护理等方面有着独特的需求。考虑到青年群体正处于生理状态最好的阶段，其在社会中扮演着重要的角色且面临着巨大的工作生活压力，青年肝癌较早发病可能存在着独特的临床特征和患病模式，并将伴随着严重的心理负担[4]。但目前相关的研究较少且缺乏系统性分析，明确青年肝癌的发病特征及危险因素将有益于早期识别和诊治，并在一定程度上改善青年患者的预后。本文综合分析和归纳近年来青年肝癌的相关研究，旨在为其预防和诊疗提供新思路。

1 青年肝癌疾病负担日益沉重

青年肝癌的发病趋势在不同地区存在显著差异。据世界卫生组织国际癌症研究机构估计[5]，2020年全球15～39岁人群中新发肝癌36 302例，死亡29 603例，新发和死亡比例接近1∶1，肝癌恶性程度在青年群体中位居第四。而在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)较为流行的中国，青年肝癌新发病例占全球的48.10%，肝癌已成为中国青年死亡例数最高的癌种(21.59%)。此外，中国青年肝癌的发病率在近几年已呈现出上升的趋势[6]，2012—2019年中国15～39岁人群肝癌的发病率从2.23/10万增长至2.75/10万，增加了23.3%。同样，一项队列研究发现，中国北方人群的HCC患病率从25岁起就出现显著的上升，且发病率将随着年龄增长大幅上升[7]。尽管目前青年肝癌的发病例数相对较少，但其死亡率较高，且考虑到中国慢性肝病患者的总数庞大，仍存在如母婴传播、乙型肝炎流行等长期沉淀下来的问题，青年肝癌可能会在将来造成巨大的社会负担。

2 青年肝癌的临床表现较为特殊

值得注意的是，青年与年长肝癌患者在临床表现方面存在明显的差异，这些特征将为青年肝癌的研究提供新的病因学见解。众多研究发现青年肝癌患者的HBV感染率较高[8-9]，可高达89.8%，而年长肝癌患者感染率仅为59.1%[10]，提示HBV感染可能与肝癌的早发密切相关。同时，青年肝癌具有肿瘤直径更大[9，11-13]、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平更高[11-12]、门静脉受累更多[14-15]等特点，表明青年患者的肿瘤可能更加活跃、侵袭性更强，而较晚的肿瘤分期一般意味着受限的治疗方式及不良的生存结局。此外，青年肝癌患者还缺乏早期特异性症状，多以上腹痛为首发症状，就诊时肝损害已较重，疾病多处于晚期[16]。但是青年肝癌患者却拥有较好的肝功能状态[9，17]及较低的肝硬化发生率[18-19]，结合青年患者的生理优势，我们推测其可能适用于更加积极的手术及辅助治疗策略，如超指南、超指征治疗等，但仍需进一步的研究来证实。

3 青年肝癌相关分子表达差异显著

3.1 HBV相关方面

青年肝癌在分子水平方面表现出了较为丰富的特征，特别是合并HBV感染的患者。相较于年长患者，TP53突变在青年肝癌患者中更为常见[20]。一般认为，TP53在亚洲肝癌人群中突变更频繁，其与黄曲霉毒素暴露和HBV感染密切相关[21]，这与青年患者较高的HBV感染率相一致。同时，年轻肝癌患者HBV B2基因型占比更多，还具有特殊的基因整合模式[22]，其病毒基因组具有更高比例的双嘧啶突变，体内的HBV复制量明显多于老年患者，多种DNA修复途径也被显著激活[23]。这些证据提示HBV在青老年肝癌的发生发展中具有不同的致病模式，需要进一步的研究来确定这些变化在青年肝癌发生发展中的作用。

3.2 代谢途径方面

代谢途径也是探索青年肝癌分子特征的一个切入点。研究表明，与HCC抑制相关的代谢基因在青年患者中表达较低，包括雄激素受体和肾上腺素受体α1A[15]。在对青老年肝癌患者进行全转录组测序后，发现脂代谢相关基因的表达量相对较低[24]，同时表明脂肪酸代谢的紊乱与青年肝癌的预后较差及复发率较高密切相关。另一项研究分析了UDP 葡萄糖醛酸转移酶家族2成员B28(UDP glucuronosyltransferase family 2 member B28，UGT2B28)在HCC患者中的突变信息[25]，该基因可编码一种异生代谢酶，主要负责胆汁酸和性激素代谢。研究发现，青年肝癌患者中UGT2B28变异频率较高，携带该突变的患者在后续治疗中会出现较早的术后复发、转移或死亡。

3.3 其他方面

不同年龄肝癌患者之间的肿瘤差异反映在他们的基因表达谱中。一项研究通过基因组学对比，发现青年肝癌患者中的肿瘤细胞具有更多的胚胎干细胞特征和更高的去分化程度[15]，肿瘤的破坏性更强。青年患者还具有更高的角蛋白19(cytokeratin 19，CK19)表达率[26]，而CK19的过表达与HCC患者的低生存率和早期肿瘤复发显著相关[27]。LESSEL等[28]在数名青年肝癌患者体内发现了SPRTN基因的等位突变，SPRTN在DNA复制中起着重要作用，具有跨病灶DNA合成和预防突变的作用，该研究证明SPRTN与肝癌早期发病及基因组不稳定密切相关。同时，KAO等[29]还确定了3个基因(CNKSR1、IFI44L、PENK)在早发性HCC中具有特定的甲基化变化，且得到了前瞻性研究的支持。以上证据揭示了青老年肝癌患者间的分子差异，表明青年患者的发病具有独特的分子模式，需要进一步的研究来完善青年肝癌的分子流行病学并确定潜在的治疗靶点。

4 青年肝癌的监测有待优化

青年人群的肝癌起病较为隐匿，多数患者在初诊时已进展到中晚期[11]，可能会错失根治性的治疗方式。因此，确定高危人群和制定高效的筛查策略是改善青年肝癌患者生存的关键。肝癌高危人群可大概分为肝硬化及非肝硬化人群，而出于社会成本的考虑，许多指南中只建议对40岁以上的非肝硬化人群进行筛查[30]。结合近期青年肝癌的临床及流行病学研究，这种策略将降低青年人群肝癌的检出率，从而造成诊断延迟。此外，众多指南均建议高危人群每半年进行一次肝癌的筛查，主要筛查方式为肝脏超声和AFP[31]。肝脏超声具有无创、实时、便携等优点，是筛检策略中最常用的影像学检查手段，常规灰阶超声显像就可表现出优秀的肝癌检出率。但超声对于早期小肝癌的检出受限，且比较依赖操作者的经验[32]。血清AFP是肝癌筛诊和监测的重要血清学标志物，但有大约1/3的肝癌患者AFP始终为阴性，AFP灵敏度不足可能造成肝癌的漏诊[33]。青年肝癌理想的辅助筛诊方式首先应具备较高的灵敏度，以准确识别、避免漏诊。在保证较高灵敏度的同时，还需尽可能提高特异性，且尽量简便及客观。在精准医学时代，越来越多的诊断模型被用于肝癌的早期辅助诊断和危险分层。但目前已有的模型多聚焦于整体人群的预测效果[34]，不适用于具有异质性的青年肝癌患者。因此，目前迫切需要针对性的辅助诊断模型来提高青年患者的监测效率。

5 青年肝癌的危险因素易于忽视

5.1 病毒感染

随着全球肝炎疫苗接种的普遍化，急慢性肝炎病毒感染率均有所下降[35]，但HBV感染仍是青年肝癌最重要的病因，特别是在亚裔人群中[36]。由于HBV感染后缺乏早期特异性症状，68%的年轻患者在感染后未能及时发现，这将导致病毒的持续传播及诊治的延迟[37]，从而引起肝癌的发病。因此加强青少年HBV的预防接种及筛查可能是减轻青年HBV感染乃至肝癌负担的关键。同时，随着丙型病毒性肝炎(hepatitis C virus，HCV)在年轻群体中的发病率逐年上升，HCV已成为青年肝癌发病的重要一环。数据提示，HCV新近发病率的增加主要与年轻人注射毒品有关，静脉吸毒是英国18岁以下人群最常见的感染途径(53%)，其中32%的感染患者将在未来出现严重的肝病，中位年龄为33岁[38]。美国的数据同样发现，有大约1/3的年轻人在注射毒品后感染了HCV[39]，减少注射吸毒并识别有行为风险的年轻人可能会带来可观的健康收益。

5.2 乙醇使用

乙醇在肝细胞内可代谢为乙醛，不仅可产生活性氧从而激活肝星状细胞导致纤维化，还可形成DNA络合物引起DNA低甲基化，从而发挥致肿瘤的作用[40]。随着经济的发展，2005—2016年全球人均乙醇消费量从5.5 L增加到了6.4 L[41]，而中国的人均乙醇消费量从4.9 L增加到了7.2 L，且成年人经常饮酒的比例已从27.0%上升到66.2%[42]，这将对青年人的肝脏产生严重负担。在乙醇的主要推动下，青年肝硬化及肝癌死亡率正在迅速上升，特别是25～34岁人群，死亡率已从8.9%上升至12.2%，幅度最大[43]。因此，减缓年轻人乙醇消费的上升趋势刻不容缓，应当加强对相关企业监管，防止低质量的乙醇饮料进入市场，保护青少年免受酒类广告的影响。

5.3 代谢相关因素

在过去10年中，代谢因素造成的早发性肝癌负担迅速增加，肝癌的病因正在经历从病毒因素到代谢因素的转变，其中非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)引起的肝癌发病率增幅最大[44]。据估计，2030年中国的NASH患病率将增加82%[45]。脂肪毒性会促进肝脏胰岛素抵抗及内质网应激，从而引起肝脏生理结构破坏，最终导致肝癌的发生发展[46]。此外，肥胖率爆炸性的增长将造成青年肝癌的负担不断增加。中国肥胖及超重人数在过去40年中分别增加了4倍和1倍[47]，全世界超重人数已超过20亿[48]。一项队列研究表明，早期体质量增加使青年男性(≥5.0 kg)和女性(2.0～4.9 kg)患HCC的风险分别提高16%和34%[49]。因此，临床上不应忽视肥胖患者，尤其是那些患有肝病的年轻人。同时还需要对具有代谢相关性的青年肝癌患者进行更广泛和深入的研究，以确定应当早期干预的标准和人群，提高监测效率。

5.4 家族史

家庭成员之间的肝炎病毒传播、不良生活方式及其他共同的环境风险因素，可能是肝癌聚集和早发的部分原因。多项研究发现，肝癌阳性家族史与肝癌的较早发病密切相关[50-51]，特别是当合并HBV感染时，肝癌的发病风险将增加70倍以上，肝癌家族史与HBV感染对肝癌发病的影响可能存在潜在的联合作用[52]。家族史对于青年群体的筛诊至关重要，众多指南已将具有肝癌家族史的人群归于高危人群[30]，建议对其进行密集的监测，但其中包含的遗传机制有待进一步研究。因此，在临床接诊青年群体时应认真调查家族史信息，对伴有HBV感染且合并肝癌家族史的青年患者，应警惕其患有肝癌的高风险性并嘱其定期进行肝癌监测。

6 青年肝癌的预后存在争议

目前，发病年龄对于肝癌患者的预后影响仍存在争议，青年肝癌患者的生存特点在不同研究中不尽相同。一些学者发现，青年肝癌患者存在诊断不及时、肿瘤分期更晚、可切除性更低等不利因素，其生存率与年长患者相比较低[11，24，53]，且即使部分接受了手术治疗，其复发率也更高。然而，部分研究却发现青老年肝癌患者的生存结果间没有显著差异[13]，甚至青年患者的生存率更高[54]。这可能由于青年患者拥有较好的身体机能且肝病持续时间较短，其术后并发症较少、身体恢复更快[8，55]，从而抵消了就诊时的晚期肿瘤状态。一般来说，患者的诊断年龄对于某些癌症来说具有重要的预后价值，但青年肝癌在不同报道中的生存结果却存在争议，这可能由于青年肝癌的资料较难收集且既往多为单中心研究，涉及到的研究人群缺乏一定的代表性，因此仍需要进一步的高质量研究来揭示青年肝癌患者的预后特点。

7 结束语

由于较早的病毒感染、肥胖率爆炸性增长以及饮酒比例上升等原因，肝癌的发病逐渐趋于年轻化。与年长患者相比，青年肝癌患者具有显著的临床分子特征，所以很有必要将青年和年长肝癌患者区分为不同的疾病亚型，发掘出潜在的靶向治疗方法[56-57]，从而进行个体化的诊疗。青年肝癌患者虽然存在诊断延迟的问题，但其拥有更好的肝功能状态及其他生理优势，发病早期的及时诊断和积极的治疗方案可能会带来可观的生存获益。

因此，目前迫切需要解决以下几个问题来改善青年肝癌患者的现状：首先，早期筛查和诊断是改善其预后的关键，而精准的青年肝癌危险分层是早筛的重要环节，需要敏感性更高的诊断方式和筛查策略来区分青年群体中的高危人群。其次，对于青年肝癌患者是否可以进行超指南或超指征治疗尚未有明确定论，需要进一步的临床研究来论证。此外，青年肝癌的临床及分子病理学研究也迫在眉睫。青年肝癌患者与年长患者之间具有较多的临床和分子差异，尤其是对于合并HBV感染的患者，但目前对青年肝癌的研究仍较为片面，缺乏系统的临床和分子流行病学研究，也因此缺乏一些潜在的治疗靶点及治疗方法。总之，年长肝癌患者的诊治不能简单地外推到青年患者身上，青年肝癌作为一种独立的疾病实体，需要根据其特征来制定针对性的治疗方案，这将会显著提高他们的生存率，并会在生产力方面带来可预见的获益。