Wilson 病相关慢加急性肝衰竭患者预后影响因素及其预测价值

唐露露，陈怀珍，张静，董婷，李俊，江海林，杨文明

安徽中医药大学第一附属医院脑病科，安徽合肥 230031

肝豆状核变性(又称Wilson 病；Wilson disease，WD)是因ATP7B 基因突变导致铜离子代谢障碍，过量的铜在肝脏、基底节、角膜、肾脏等组织器官沉积[1]，因患病个体的差异性、铜离子沉积的速度和器官受累的先后顺序不同，临床表现复杂多变[2-3]。WD 的全球发病率为1/30 000，据流行病学调查显示，我国WD 发病率明显高于其他国家或地区[4-5]。WD患者因ATP7B基因突变导致铜蓝蛋白合成障碍，铜离子无法通过胆道排出，在肝脏中过度沉积。WD患者早期肝脏病理改变为肝细胞脂肪浸润、肝单小叶纤维增生，可发生脂肪肝、肝纤维化、急慢性肝炎、无症状性肝硬化等。铜离子不断蓄积，在肝细胞胞质内大量向溶酶体转移，造成大量肝细胞坏死或纤维组织进一步增生，可表现为急慢性肝衰竭[6]。不同时期的WD 患者肝脏病理改变各不相同，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基础上，短期内发生的急性或亚急性肝功能失代偿，以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水为主要表现的临床症候群。ACLF起病急骤，病情进展迅速，可在短时间内引起多器官衰竭，预后较差，是导致WD 患者死亡的主要原因之一。因此早期准确评估ACLF患者病情，优化治疗方案，可最大限度地降低病死率。目前尚缺乏针对WD 相关ACLF(WD-ACLF)的预后分析。为此，本研究分析WD-ACLF预后相关因素及其预测价值，以期为临床诊治策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2017 年1 月-2022 年1 月于安徽中医药大学第一附属医院脑病科住院的70例WDACLF 患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：(1)符合《中国肝豆状核变性诊治指南2021》[7]中WD 诊断标准；(2)符合《肝衰竭诊治指南(2018 年版)》[8]中ACLF 诊断标准。排除标准：(1)合并自身免疫性、药物性、酒精性、中毒性肝病等；(2)合并病毒性肝炎、HIV 感染等；(3)急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢性肝衰竭。本研究获安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审批(2021AH-66)。

1.2 治疗方法 所有患者均接受中西医结合治疗，包括驱铜、保肝、退黄、促肝细胞生长、中药汤剂等，间断给予白蛋白或血浆等支持治疗。

1.3 基线资料收集 通过医院管理信息系统(HIS系统)收集WD-ACLF 患者人口学特征和病史资料，并发症发生情况，以及入院时白细胞计数(white blood cells，WBC)、红细胞计数(red blood cells，RBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板计数(platelet，PLT)、白蛋白(albumin，Alb)、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、转 氨 酶(aspartate transaminase，AST)、总 胆 红 素(total bilirubin，TBIL)、尿 素 氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cre)、总 胆 固 醇(total cholesterol， TC)、 三 酰 甘 油(triglyceride，TG)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间(activated partial thromboplastin time， APTT)、 国 际 化 标 准 比 值(international normalized ratio，INR)、24 h尿铜、铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CER)、感染情况、腹水情况、上消化道出血情况、肝性脑病、慢性肝衰竭-序贯器官 衰 竭 评 估(chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA)评分、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分及肝硬化分级(Child-Turcotte-Pugh，CTP)评分等资料。以患者入院当天为观察起点，通过电话或就诊记录随访至入院后12周，将病情好转出院或稳定者纳入生存组(n=36)，死亡者纳入死亡组(n=34)。

1.4 WD-ACLF预后影响因素分析及预后模型建立

采用单因素和多因素logistic回归分析WD-ACLF患者预后的影响因素，计算β 和OR 值，建立预后模型，对模型整体系数进行综合检验，并采用Hosmer-Lemeshow检验评价模型的拟合度。

1.5 WD-ACLF 预后模型评估 采用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲线评估新构建的联合模型与CLIF-SOFA 评分、MELD 评分、CTP评分对WD-ACLF预后的预测价值。

1.6 统计学处理 采用SPSS 19.0 和Medcalc 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Mann-Whithey U 检验。计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 70 例WD-ACLF 患者中生存组36例，男22例、女14例，年龄12～66岁，中位年龄30.0(17.3，40.0)岁。死亡组34例，男25例、女9 例，年龄16～59 岁，中位年龄34.0(28.8，41.0)岁。生存组WD-ACLF 患者病程、PT、APTT 短于死亡组，WBC、INR、AST、TBIL、BUN、Cre、CER 水平，以及感染、腹水和上消化道出血比例低于死亡组(P＜0.05或P＜0.01)，RBC、Hb、Na+、TC水平高于死亡组(P＜0.05或P＜0.01，表1)。

2.2 WD-ACLF 患者预后影响因素分析 将表1 中P＜0.05 的 指 标(病 程、WBC、RBC、PT、APTT、INR、AST、TBIL、BUN、Cre、CER、RBC、Hb、Na+、TC、感染、腹水、上消化道出血)纳入多因素logistic 回归分析，采用BOX-Tidwell 检验显示所有连续自变量与因变量的logit 转换值间存在线性关系。运用容忍度、方差膨胀因子检验显示上述影响因素之间无多重共线性。感染、腹水、上消化道出血变量赋值为：1=有，2=无，其余变量以实测值赋值。结果显示，病程(OR=1.176，95%CI 1.043～1.325)、INR(OR=7.635，95%CI 1.767～32.980)、TBIL(OR=1.012，95%CI 1.003～1.021)、上 消 化 道 出 血(OR=11.654，95%CI 1.029～131.980)是影响WD-ACLF预后的独立危险因素(P＜0.05)(表2)。

表2 WD-ACLF患者预后影响因素的多因素logistic回归分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis prognostic factors of WD-ACLF patients

2.3 WD-ACLF预后模型建立 根据多因素logistic回归结果，将β 值作为危险因素的权重，建立病程、INR、TBIL、上消化道出血联合的WD-ACLF 预后模型，公式为logistic(WD-ACLF)=-8.324+0.162×病程+2.033×INR+0.012×TBIL+2.456×上消化道出血(有=1，无=2)。该模型整体系数的综合检验结果显示P＜0.001，表示模型整体有意义。Hosmer-Lemeshow检验结果显示P=0.329，表明数据中的信息已经被充分提取，该模型拟合度较好。该联合模型预测生存者为33例，死亡者为29例，总正确率为88.6%。

2.4 WD-ACLF 预后模型评估 ROC 曲线分析结果显示，WD-ACLF 预后模型(新建预后模型)、CLIFSOFA 评分、MELD 评分、CTP 评分预测WD-ACLF预后的AUC 分别为0.941(95%CI 0.858～0.983)、0.802(95%CI 0.690～0.888)、 0.897(95%CI 0.802～0.957)、0.722(95%CI 0.602～0.823)，WD-ACLF 预 后 模 型 的AUC大于MELD评分(P=0.0435)、CTP评分(P＜0.001)和CLIF-SOFA评分(P=0.0007)，表明新建模型在预测WD-ACLF患者预后方面优于其他模型(图1、表3)。

图1 新建联合预后模型与其他模型对WD-ACLF预后评估的ROC曲线Fig.1 ROC curve of different models for evaluating the prognosis of WD-ACLF

表3 新建模型与其他模型对WD-ACLF预后的预测价值比较Tab.3 Comparison of prognostic value of new model and other models for WD-ACLF

3 讨 论

WD 是因ATP7B 突变使铜蓝蛋白合成障碍及胆道排铜障碍引起的。铜离子在全身各脏器均有不同程度的沉积，而ATP7B 主要分布在肝细胞中，故肝脏是WD 最早、最主要的受累器官。WD-ACLF 是在慢性肝病基础上，肝细胞大量坏死导致免疫细胞活化和细胞因子大量生成，从而引起全身炎症反应，出现急性肝功能恶化以及肝外器官衰竭，是WD 患者常见的危重急症，也是导致患者死亡的首要原因[9]。WD-ACLF 非手术治疗预后差，人工肝和肝移植可能是救治患者的主要方法，因此，早期对WDACLF患者的预后进行准确预测，有助于指导临床医师实施更准确的治疗策略。WD 属于罕见病，因ATP7B基因突变的多样性，其临床表现复杂多变[10]，目前尚缺乏针对WD-ACLF 的预后因素分析，因此，分析WD-ACLF患者临床特征及预后情况，对于指导临床治疗具有重要意义。

本研究单因素分析结果显示，RBC、Hb、Na+、TC升高为WD-ACLF预后的保护因素；病程、WBC、PT、APTT、INR、AST、TBIL、BUN、Cre、CER升高，以及感染、腹水和上消化道出血均为WD-ACLF预后的危险因素，而性别、年龄对预后无明显影响。多因素logistic 分析筛选出病程、TBIL、INR、上消化道出血4 个变量，由这些变量拟合的回归模型预测准确率为88.6%。随着病程进展，铜离子在肝脏内蓄积程度逐渐加重，肝脏的代谢功能及机体免疫功能下降，易出现消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等各种并发症，因此病程越长，患者预后越差。

肝脏是合成多种凝血因子的重要器官，INR 是评估凝血功能的重要指标，其升高提示肝细胞功能受损，使肝依赖性凝血因子合成减少，导致凝血功能障碍[11]。TBIL 是反映肝脏代谢功能的指标[12]，WD 可引起胆汁排泄障碍，导致TBIL 水平升高。INR 和TBIL 作为衡量肝损伤严重程度的指标，已被欧洲肝脏研究学会和亚太肝脏研究学会纳入ACLF的诊断标准[13]，也被纳入诸多评分系统，如MELD、CLIF-SOFA 评 分[14-15]。本 研 究 结 果 证 实，INR 和TBIL均为WD-ACLF患者预后的独立危险因素，INR及TBIL水平升高越明显，患者预后越差。

肝性脑病、腹水、感染、上消化道出血等是肝衰竭常见的并发症[16-18]，本研究发现，与其他并发症相比，上消化道出血是影响WD-ACLF患者预后的独立危险因素，发生上消化道出血的WD 患者死亡风险更高。肝硬化及门脉高压所致的食管下段和胃底静脉曲张破裂是WD 患者发生上消化道出血的最主 要 原 因[19]。我 国 以 乙 型 肝 炎(hepatitis B virus，HBV)相关ACLF病例多见。ACLF患者短期病死率高已成为共识，所以应用评分系统对患者进行早期识别并治疗至关重要。目前常用的评分系统包括CTP评分、MELD 评分及CLIF-SOFA 评分等。CTP 评分将患者分为A、B、C 三级，是量化评估肝硬化患者肝脏储备功能的经典模型之一，但存在数据缺乏连贯性、个别指标主观性强、不利于区分病情严重程度等弊端。MELD 评分可客观、有效地预测不同病因、不同严重程度肝病的短期生存率，较CTP 评分更加准确，目前已成为肝移植器官分配的主要依据。CLIF-SOFA是首个专门用于评价ACLF预后的评分模型，也是目前诊断ACLF和评估严重程度使用最广泛的评分系统，包含肝功能、肾功能、神经系统、凝血系统、循环系统和呼吸系统等6 个组成部分，可以很好地区分ACLF短期存活与死亡患者，预测价值优于CTP等其他评分[20]。

肝性脑病、腹水、消化道出血、肝肾综合征等并发症是影响ACLF患者预后的重要因素，本研究发现，与其他并发症相比，上消化道出血对WD-ACLF患者的预后具有重要影响。该结果与HBV-ACLF 预后有所不同，如孙梦滢等[21]发现，年龄和腹水是影响HBV-ACLF 患者预后的危险因素；张冬青等[22]通过logistic 回归分析发现，胆固醇、肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血是影响HBV-ACLF 患者预后的主要危险因素；姜春华等[23]发现，肝性脑病、MELD 评分、年龄及凝血酶原活动度是影响HBVACLF 患者预后的独立危险因素。因此，对于WDACLF患者，临床应及早采取措施，注重预防上消化道出血的发生，以改善患者的预后。

综上所述，病程、TBIL、INR、上消化道出血是影响WD-ACLF患者预后的危险因素。据此建立的预后模型在预测WD-ACLF 患者预后方面优于CLIFSOFA 评 分、MELD 评 分 和CTP 评 分。WD-ACLF 患者病情变化快，在临床中利用新构建的预后模型能早期、及时地对患者预后进行评估，该模型的敏感度及特异度均较高，有利于及早进行肝移植，挽救患者生命。同时也提示在WD 治疗过程中应积极控制TBIL 和INR，预防上消化道出血，以提高临床疗效。但本研究为回顾性研究，且WD 为罕见病，样本量相对较少，研究结果仍需前瞻性大样本研究进一步验证。