聚点滴星火，成燎原之势—— 乳腺癌药物治疗进展与展望

黄香，殷咏梅

（南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院肿瘤科，江苏 南京 210029）

2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据显示，中国乳腺癌年新发病例近42万，死亡病例逾11万，已成为威胁我国女性生命健康的首位恶性肿瘤。面对日益严峻的乳腺癌防治形势，探索更为精准有效的治疗策略、改善乳腺癌患者的预后是我国肿瘤学者孜孜不倦追寻的目标。

回顾乳腺癌综合治疗的漫长历史，除了以手术为代表的局部治疗逐渐精进以外，乳腺癌的药物治疗亦取得了巨大的进展，尤其是近30年来，多种新型乳腺癌治疗药物，如抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治疗、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂、免疫检查点抑制剂等陆续进入临床实践，在传统化疗、内分泌治疗的基础上不断丰富各分子分型乳腺癌患者的治疗方案，最终将乳腺癌精准治疗的提议从理想变为现实。

1 抗人表皮生长因子受体2靶向治疗

乳腺癌抗HER2靶向治疗始于1987年Science杂志发表的论著中，Slamon教授详细地阐述了致癌基因HER2的扩增是影响乳腺癌复发转移及生存期的独立预后因子，自此科学家开始了针对HER2这一靶点的药物探索与开发。

1998年，全球首个抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗问世，逆转了HER2阳性晚期乳腺癌预后不良的自然进程，同时开启了乳腺癌抗HER2靶向治疗的崭新时代。随后曲妥珠单抗的治疗适应证范围不断扩大，从晚期解救治疗，到术后辅助治疗，再到术前新辅助治疗，致力于为HER2阳性早期乳腺癌患者争取更高的治愈率。

尽管曲妥珠单抗为众多HER2阳性乳腺癌患者带来了更长的生存期，但仍有相当一部分患者在治疗初始或治疗过程中发生对曲妥珠单抗的耐药。耐药是治疗的阻碍，同时也是探索的开始。为了克服曲妥珠单抗的耐药，科学家开始了针对于HER2的不同作用机制药物的研发。

2007年，首个靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）拉帕替尼问世，奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼紧随其后，为HER2阳性乳腺癌患者带来更多的药物选择，也成就了抗HER2治疗的TKI时代。2012年，CLEOPATRA研究横空出世，相较于曲妥珠单抗，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的联合应用可进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存期（progression-free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS），曲妥珠单抗与帕妥珠单抗（简称曲帕）双靶成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗新标准。与此同时，NeoSphere、APHINITY研究相继证实曲帕双靶在HER2阳性早期乳腺癌新辅助、辅助治疗中的地位，抗HER2治疗由此迈入曲帕双靶时代。2013年，恩美曲妥珠单抗凭借在EMILIA研究中PFS及OS的双重获益成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗；2022年，德曲妥珠单抗在DESTINYBreast03研究中成功挑战恩美曲妥珠单抗，迭代更新成为二线治疗标准，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来新希望，也预示着抗HER2靶向治疗即将进入抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）时代。

纵观抗HER2靶向治疗的4个时代，虽有先后次序，但更多的是相互融合、相互贯穿，呈现了抗HER2靶向药物的研发历程，见证了HER2阳性乳腺癌患者生存数据的质变与飞跃。未来抗HER2靶向治疗的时代变迁仍将继续，但不变的是由此带来的不断改善的HER2阳性乳腺癌患者的生存结局。

2 抗体药物偶联物

近年来，ADC以其“高效低毒、精准靶向”的卓越特性成为实体瘤领域新药研发的热点，尤其在乳腺癌研究领域ADC取得了令人瞩目的进展，重塑了各分子分型乳腺癌的治疗格局。

ADC的创新理念源于“化疗之父”Ehrlich教授的超前构想，其于1913年首次提出“魔法子弹（magic bullet）”的概念，将子弹头即细胞毒性药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可在不伤害正常细胞的前提下实现肿瘤细胞的精准杀伤。由于制药技术的限制，“魔法子弹”的理念在提出后几十年内，一直停留在构想层面。直至1975年靶向药物的“主将”单克隆抗体获得成功制备，才使得ADC由梦想走入现实，科学家经过87年孜孜以求，最终在2000年将第一枚“魔法子弹”成功瞄准肿瘤，翻开了ADC抗肿瘤治疗之全新篇章。

在结构上，ADC的设计可谓极尽精巧，其由单克隆抗体、载药及连接子3个部分构成。其中单克隆抗体行使ADC的靶向性功能，使药物特异性地聚集至肿瘤局部；载药行使ADC的细胞毒性，在单克隆抗体的引导下实现肿瘤细胞的强效杀伤；连接子则保障了ADC恰如其分的稳定性，使载药在肿瘤内部得以精准释放。正是如此精巧的设计，成就了ADC在各项临床研究中良好的疗效与安全性。

事实上，ADC在乳腺癌中的应用已有10余年历史，前已述及，2013年恩美曲妥珠单抗获得美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，是首个在实体瘤领域获批的ADC，更是首个应用于乳腺癌抗HER2治疗的ADC。然而初代ADC存在一定局限性，例如有效载荷较低、不具备旁观者效应等，因而抗肿瘤作用相对较弱。在前期ADC开发的基础上，以德曲妥珠单抗为代表的新一代ADC进一步优化，追求更强效的载药、更先进的连接子以及更高的药物抗体比。凭借DESTINY-Breast系列研究中的突破性成果数据，德曲妥珠单抗已获批上市，其他HER2靶向ADC，如SYD985、SHR-A1811、ARX788亦已取得初步的临床研究结果，未来将有更多新一代ADC为HER2阳性乳腺癌患者带来更多、更好的治疗新选择。

新一代ADC的优化设计不仅提高了药物本身的治疗效果，同时也拓展了ADC的应用人群。连接子的高效裂解以及载药的膜渗透性，使得新一代ADC可渗透到肿瘤细胞外发挥旁观者效应，有效克服肿瘤的异质性。该独特作用机制使得一部分既往定义为HER2阴性的乳腺癌患者获得了靶向HER2 ADC治疗的机会，包括约60%的激素受体阳性乳腺癌以及约33%的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），此部分人群被赋予HER2低表达这一新的定义，在原有策略的基础上增添了ADC这一新型治疗利器，成就了HER2低表达乳腺癌的破局之路。

此外，除了HER2这一经典靶点外，多种靶向新型肿瘤抗原的ADC也正不断涌现，如靶向人滋养细胞表面抗原-2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2）ADC、靶向人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）ADC等，其中戈沙妥珠单抗已基于Tropics 02和ASCENT研究分别获批用于晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌、TNBC的治疗。新型靶点ADC似乎打破了原有分子分型的限制，但这并不与精准治疗的理念相违背，精准并不是狭义的某一分子分型的特异性获益，而在于克服原本因肿瘤异质性而导致的疗效障碍，实现肿瘤的无差别精准杀伤。

新一代ADC在早期乳腺癌的新辅助及辅助治疗的临床研究也在积极地开展中，或为单药应用，或与其他药物联合，在各分子分型乳腺癌的抗击之旅上向着治愈不断探索前行。

3 内分泌治疗

乳腺癌的内分泌治疗至今已有百余年历史，1896年Beatson博士通过切除双侧卵巢治疗晚期乳腺癌，揭开了乳腺癌内分泌治疗的序幕。然而在随后的100年中，仅3种内分泌治疗药物诞生，分别是他莫昔芬、芳香化酶抑制剂以及氟维司群。一种药物治疗失败后，后续治疗策略局限于上述3种内分泌治疗药物间的互换，疗效不尽人意。

随着分子生物学日新月异的进步，内分泌治疗的耐药机制被逐渐阐明。近10年是乳腺癌内分泌治疗质变飞跃的十年，针对不同耐药机制的靶向药物相继问世，加入到晚期激素受体（hormone receptors，HR）阳性乳腺癌内分泌治疗的行列。自2012年哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司获批用于晚期HR阳性乳腺癌，至今恰逾十载，国内外已有5种靶向药物获批晚期HR阳性乳腺癌的适应证：CDK4/6抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）抑制剂、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）抑制剂、mTOR抑制剂以及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂，这些药物创造了诸多令人惊艳的生存数据，变革了晚期HR阳性乳腺癌内分泌治疗的格局，乳腺癌的内分泌治疗已然进入靶向联合时代。

得益于靶向药物在晚期HR阳性乳腺癌内分泌领域的优异表现，其内分泌治疗的适应证不断拓展，传统观念中内分泌治疗的“禁忌证”被逐个击破：一方面，“靶向+内分泌”的联合模式已在内分泌治疗耐药人群中展现出良好的治疗效果，PFS甚至OS均得以显著延长；另一方面，“靶向+内分泌”的联合模式对于内分泌治疗本不太擅长的短期疗效指标也有大幅改善，客观缓解率（objective response rate，ORR）显著提高，治疗起效时间也明显缩短。2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）中RIGHT Choice研究将CDK4/6抑制剂的临床应用人群进一步拓宽，对于高侵袭性HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂瑞波西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂（non-steroidal aromatase inhibitors，NSAI）一线治疗的PFS显著优于多西他赛联合卡培他滨、紫杉醇联合吉西他滨及卡培他滨联合长春瑞滨等多种双药化疗方案，至缓解时间与化疗基本相当，且不良事件更为轻微。

伴随着一个个里程碑式的研究，CDK4/6抑制剂在晚期HR阳性乳腺癌的一线治疗地位已毋庸置疑，多项研究还探索了CDK4/6抑制剂在早期HR阳性乳腺癌辅助治疗中的作用。MonarchE研究率先发现，阿贝西利联合内分泌强化治疗淋巴结阳性的HR阳性HER2阴性高危早期乳腺癌患者，可带来无侵袭性疾病生存的持续获益。NATALEE研究紧随其后，且将获益人群拓展至伴临床高危因素的淋巴结阴性人群，为CDK4/6抑制剂辅助强化治疗再添力证。

此外，新型抗雌激素受体（estrogen receptor，ER）药物的研发也如火如荼，艾拉司群已获得FDA批准用于既往接受过至少一线内分泌治疗的雌激素受体 1（ESR1）基因突变乳腺癌患者。其余多款ER新药正在临床研究阶段，将为HR阳性乳腺癌患者提供更为丰富的内分泌治疗选择。

当然，在内分泌靶向联合治疗时代，面对新的命题与挑战，寻找靶向药物的疗效预测标志物，如何探索并克服靶向药物的耐药，众多靶向药物之间的相互联合以衍生更强的治疗效果均是未来探索的方向。

4 免疫治疗

乳腺癌通常被认为是一种免疫“冷肿瘤”，难以诱发有效的抗肿瘤免疫应答，与黑色素瘤、肺癌、肾癌等恶性实体瘤相比，免疫治疗在乳腺癌中的研究起步较晚，进展亦较为滞后。随着乳腺癌分子生物学特征的逐渐阐明，肿瘤学研究者发现TNBC，这样一种传统意义上预后最差、治疗手段最少的分子分型，却对免疫治疗具有更高的敏感性。TNBC相较于其他亚型，具备更高的肿瘤突变负荷、更高比例的肿瘤浸润淋巴细胞和程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PDL1）阳性细胞，也更具免疫原性。基于上述研究提示，乳腺癌免疫治疗率先开始了在TNBC中的探索。

最初的研究数据来源于免疫检查点抑制剂单药在晚期TNBC后线治疗中的疗效，但单药后线治疗的研究设定使得免疫检查点抑制剂的疗效平平，亚组分析显示，联合用药、前线治疗有望获得更佳疗效，因而Impassion130、KEYNOTE-355等研究应运而生。

2018年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）会议上，Impassion130研究的首次分析结果显示，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗可显著延长TNBC意向治疗分析人群（intention to treat analysis，ITT）以及PD-L1阳性人群的PFS，PD-L1阳性人群中OS由15.5个月延长至25个月，晚期TNBC患者的生存期首次延长至2年以上。基于Impassion130令人鼓舞的研究结果，FDA加速审批阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1阳性晚期TNBC的适应证。然而，在2020年ESMO大会上，伴随着Impassion130研究的最终OS分析、Impassion131研究的主要终点分析相继以失败告终，罗氏公司主动撤回了阿替利珠单抗的TNBC适应证。

由于更为合理的统计学检验设计，另一免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗在KEYNOTE-355研究获得PFS及OS双重阳性终点，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗作为PD-L1综合阳性评分（combined positive score，CPS）达10及以上的晚期TNBC患者的一线治疗。KEYNOTE-522研究则证实了帕博利珠单抗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效，帕博利珠单抗因此获得美国FDA和中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准，用于PD-L1 CPS达20及以上的早期高危TNBC患者的新辅助治疗，进而揭开了免疫检查点抑制剂治疗早期TNBC的序幕。

随着免疫检查点抑制剂在TNBC治疗中迅速发展，其也开始了在其他乳腺癌分子分型中的尝试。Ⅲ期临床研究CheckMate 7FL、KEYNOTE-756分别评估了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗联合新辅助化疗治疗高危HR阳性HER2阴性早期乳腺癌的疗效和安全性，两项研究均显示，与单纯新辅助化疗相比，免疫检查点抑制剂联合化疗新辅助治疗可使病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率显著提高，由于随访时间尚短，生存数据尚不成熟。

目前免疫检查点抑制剂已在乳腺癌晚期解救治疗、早期新辅助治疗中崭露头角。然而在晚期以及新辅助治疗研究中，相似机制的免疫药物、相似的临床研究设计，免疫治疗在乳腺癌中的疗效结果却大相径庭。敏感人群的甄别、疗效标志物的探索是目前乳腺癌免疫治疗探索性分析的重点，在后续临床研究中纳入此类指标可能更易获得阳性结果。

5 结语

乳腺癌的药物治疗在过去数十年间取得了巨大进展，在分型精准治疗的原则下，多种新型药物经历艰难的研发阶段，最终成功进入临床实践，改变了各分子分型乳腺癌的治疗格局。每一种新型药物的成功问世均克服了前期众多的挫折与失败，也凝聚着研发专家、临床学者、受试患者的付出与期待，但正是这点滴星火，引领着我们不断探索不断前行，也最终成就了以燎原之势改善患者预后的乳腺癌药物治疗新时代。