脊髓损伤病人DVT影响因素及风险预测的研究进展

雷梦玲,赵方方,马丽娜,汪 澄

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是不同原因导致的一种严重的中枢神经系统疾病,以损伤平面以下运动、感觉、括约肌和自主神经功能障碍为主要表现,根据损伤原因可将其分为创伤性及非创伤性两类[1]。1990—2016年全世界SCI年龄标化发病率约为13/10万,其中我国年龄发病率约为9.3/10万人口,除SCI疾病本身负担外,相关并发症也给病人和社会带来沉重负担,SCI已成为全球性健康问题[2]。深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是由于血液在深静脉系统内异常凝结而引起血管完全或不完全阻塞,作为静脉血栓栓塞(venous thrombo embolism,VTE)不同阶段的表现形式,以下肢多发,是SCI常见并发症之一[3-4]。研究表明,在住院人群中未经治疗的SCI病人中DVT的发生率为50%～100%[5]。DVT的可预防性已被证实,防治的前提是精准识别[6]。2018年,我国启动了“全国VTE防治能力建设项目”,从国家医政管理角度,建立了全方位VTE防控体系,在2021年国家医疗质量安全改进目标中提出对VTE的规范预防率需进一步提高[7]。同年在全国政协十三届四次会议医药卫生界、教育界委员联组会上,习近平总书记指出,要对疾病进行更精准更有效的预防和监测,从源头上控制疾病的发生和发展[8]。为此,现综述国内外SCI病人DVT的影响因素及风险预测现状,为临床医护人员制订更为有效的针对性防控措施提供参考。

1 SCI病人DVT的发病机制

《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》明确提出SCI是DVT的高危因素[9]。主要因为DVT的静脉损伤、静脉血流瘀滞以及血液高凝状态3大危险因素常同时存在于SCI病人。首先,SCI病人大部分为创伤性所致,急性创伤可直接或间接导致静脉血管壁破裂或刺激;其次,SCI病人自主神经功能障碍导致下肢静脉血管扩张,静脉血流阻力增加,血液回流减慢,加上瘫痪引起的制动、卧床加重导致静脉血流瘀滞;最后,血小板对凝血酶产生和前列腺素释放的抑制作用降低,内皮功能下降,凝血功能增强,纤溶功能相对减弱,使血液处于高凝状态,加快DVT的形成。由此可见SCI与DVT之间存在着双向关系。

2 SCI病人DVT相关影响因素

2.1 社会人口学因素

2.1.1 年龄

年龄在一定程度上会影响SCI病人并发DVT,越来越多的研究报道了这一因素。我国的一项横断面研究探讨了SCI病人年龄与DVT发生率的关系,该研究2年收集了260例SCI病人,将其按照年龄分为3组,3种模型中不同年龄组DVT的发生率均有随年龄增长而增加的趋势[10]。年龄>45岁是SCI病人DVT的独立危险因素,应给予高度重视[11]。且不同年龄阶段的发生率也存在差异,70～79岁与18～29岁的SCI病人相比,更容易发生DVT[12]。也有研究表明,36～50岁、51～65岁和>65岁分别是18～35岁SCI病人发生DVT的2.49,2.59,4.02倍[13]。分析原因这可能与年龄越大合并的基础疾病越多、机体代谢减慢、老年人血管壁增厚、血管弹性降低等一系列的因素影响血液回流有关。

2.1.2 性别

大量既往研究表明,男性是SCI发生DVT的风险人群[14-16]。Wei等[14]对SCI病人DVT的影响因素进行了全面检索,最终纳入了25篇高质量研究,其中23项病例对照研究、2项队列研究,研究共涉及2 865例SCI合并VTE病例和39 488例对照组,进行Meta分析后,结果显示男性与SCI并发VTE明显相关,该研究根据PRISMA指南撰写并报告,具有较强的参考意义。但另一项Meta分析没有发现性别与SCI病人DVT之间的关联[17]。不同研究结果可能因为研究者纳入人群的性别比例不同导致,可见性别作为DVT的危险因素尚不明确,未来仍需大样本、多中心、前瞻性的研究进一步探讨。

2.1.3 生活习惯

吸烟、饮酒等不良生活习惯可增加DVT风险。国内外多项研究指出吸烟是SCI并发DVT的风险因素之一[11,14,18]。吸烟产生的高水平活性氧会引起血管、神经系统细胞氧化应激,导致炎症、细胞损伤和凋亡,继而使血管内皮细胞功能障碍,尼古丁对血小板的聚集有促进作用,再加上SCI病人长期卧床,活动量严重降低,共同作用下促使血液的高凝状态,加速DVT的形成[19]。酒精是人类社会最常被滥用的物质,过度饮酒会破坏粒细胞生成的动态平衡和粒细胞生成反应,在成年人中,粒细胞来自骨髓中的造血干细胞,损害骨髓中的粒细胞则损伤了造血组织[20]。饮酒可诱导脂肪细胞死亡,改变脂肪组织、脂肪因子、促炎介质和脂肪组织中游离脂肪酸的分泌,从而严重扰乱脂肪组织的正常功能,当脂肪细胞死亡和随后的炎症导致脂肪组织对胰岛素作用的抵抗,从而增加了脂肪的分解,此外酒精还可能降低脂肪组织从循环中吸收游离脂肪酸进行酯化和储存的能力[21]。这也间接改变了人体内血液黏稠度,但国内目前关于酒精在SCI病人DVT的发生机制研究少见。作为健康教育主体的临床医务人员,应告知病人及家属吸烟、饮酒对DVT的影响,有必要加强对SCI病人养成良好生活方式的指导。

2.1.4 肥胖

有研究认为,在住院病人中VTE的形成与肥胖有着密切的联系[12,18]。Clements等[22]回顾性分析了澳大利亚维多利亚州全州范围内的SCI病人静脉血栓的危险因素,发现体重增加与静脉血栓在统计学上存在关联。其可解释性为肥胖者体质指数较高,且脂肪含量也较多,对人体健康产生极大危害。一方面,脂肪组织通过影响肝脏合成凝血因子而导致体内高凝状态;另一方面可能是因为瘦素和脂联素这些脂肪细胞因子,通过扰乱血脂及糖代谢的阈值提高了凝血系统的活性并降低纤维蛋白溶解活性,增加血栓发生率[23]。但在Lin等[24]采用双向孟德尔随机化研究中,分析了3种经典脂质与VTE之间的因果关系,无论是将其作为暴露变量还是从遗传学的角度分析,结果都显示差异无统计学意义。不同的结果可能与研究所选择的疾病人群不同有关。因此,对于肥胖的SCI病人,仍应严密检测DVT发生情况,及时采取有效措施减少DVT的发生风险。

2.2 实验室相关因素

2.2.1 血浆D-二聚体

血浆D-二聚体是纤维蛋白复合物溶解时产生的降解产物,浓度增加反映了体内的高凝状态和继发性纤溶亢进[9]。有研究显示,中下肢肌力下降、损伤至入院时间和血浆D-二聚体是入院时DVT发生的危险因素,研究中采用了受试者工作特征(ROC)曲线分析评价不同因素的诊断价值,其中血浆D-二聚体的诊断价值最高[25]。既往研究也表明血浆D-二聚体含量与DVT之间存在相关性,并且对DVT的发生具有一定的风险预测作用[26]。作为高敏感度的检测方法,血浆D-二聚体已被用于临床静脉血栓筛查工作中,在血栓性疾病的诊断、疗效的评估和预后判断上扮演着重要的角色,对于不同的检测方法,有不同的浓度单位和参考值[9]。但是作为DVT的预测因子,其最佳风险预测值尚无统一。

2.2.2 C-反应蛋白(C reactive protein,CRP)

CRP由肝脏合成为急性期蛋白,是先天免疫系统的一个组成部分,已知其可以防止细菌和病毒感染,作为一种炎症反应的敏感标志物,在临床受到了广泛关注。与低CRP水平相比,高CRP读数与急性肾损伤、VTE、危重疾病和死亡有关[27]。除此之外,最近的研究证实在动脉粥样硬化的发病过程中,CRP参与了动脉粥样硬化血栓的形成,并且其水平升高可作为血栓的预测因子[28]。而在SCI病人并发DVT的研究中,Alostaz等[29]认为CRP为未来相关研究提供有价值的细胞和分子信息。因此,未来可将CRP与其他生物标志物联合进行检测,对DVT的预防和诊断均具有重要意义。

2.2.3 脂代谢异常

临床常见的血脂代谢指标有胆固醇、三酰甘油、脂蛋白a、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇。血浆中脂蛋白a的高水平已被证实与多种心血管疾病有关,高水平的脂蛋白a表明血小板聚集和血栓形成的发生率较高,诸多研究认为脂蛋白a是一些其他疾病的独立预测因素,如与冠心病、严重主动脉瓣狭窄、血液透析病人的中央静脉血栓和SCI病人的DVT以及卒中的风险增加有关[30]。一项前瞻性队列研究旨在验证脂蛋白a水平升高是不是SCI病人DVT的危险因素,研究共筛选358例病人纳入分析,最终279例SCI病人纳入并完成了15 d的随访,在诊断DVT的SCI病人中,脂蛋白a水平明显高于其他病人,研究者经校正常见危险因素后,多因素分析显示血清脂蛋白a≥300 mg/L可独立用于预测DVT,并用受试者工作特征曲线测试脂蛋白a和其他标记物的总体预测准确性,得出曲线下面积(AUC)为0.91,表明脂蛋白a在SCI病人的DVT中有较强的预测能力[31]。由此可见,脂蛋白a可能在DVT的发病机制中发挥作用,未来仍需进一步进行探讨血脂代谢异常在SCI病人DVT中的作用。

2.2.4 其他

随着对SCI病人DVT影响因素研究的深入,越来越多学者开始从多因素研究转至单独分析某个独立影响因素。Wu等[32]研究评估了巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)作为急性SCI病人DVT危险因素的临床意义,在DVT病人血浆中MIF水平明显高于无DVT病人。经统计分析,病人MIF水平每增加1 ng/mL,DVT的风险会增加11%。此外,MIF与既定危险因素联合后,受试者工作特征曲线下面积(标准误)从0.82(0.035)增加到0.85(0.030)。这项研究结果显示,SCI病人血浆中高MIF水平与DVT风险升高之间存在潜在关联,这可能有助于早期干预DVT。另一项研究评估了SCI病人DVT和小肠细菌过度生长(SIBO)之间的关系,在逐步多因素Logistic回归结果中支持SIBO与DVT之间存在关联,但SIBO与DVT之间关系的相关研究极少,其关联性仍有待大量研究进一步证实[33]。

2.3 疾病相关因素

2.3.1 损伤程度

2019版美国脊柱损伤协会残损分级(American Spinal Injury Association Impairment Scale,ASIA)根据脊髓神经功能损害程度(完全损伤、不完全感觉损伤、不完全运动损伤、正常)将SCI功能损害分为A级、B级、C级、D级和E级5级[1]。既往研究结果表明当SCI病人ASIA分级越接近A级,并发DVT的风险则越高[4,11]。SCI程度越严重病人肢体受限越明显甚至完全制动。当肢体无运动或感觉功能时,肌肉活动剧减,平滑肌收缩力也下降,对静脉血液的流动尤为不利。尤其是SCI平面达到胸椎以上时,交感神经对心脏的控制功能受到严重影响,致使心肌收缩力降低,胃肠道血管、毛细血管及冠状动脉扩张迫使有效循环血容量骤降约50%,血容量的降低不仅导致肌肉的供氧减少,收缩力下降,肌肉泵不能维持正常功能,长期卧床带来的血流动力学明显改变,血流缓慢、血液黏稠度增加,最终导致深静脉血流速度减慢,增加DVT的发生率[11]。

2.3.2 合并下肢/骨盆骨折

静脉内壁损伤是DVT发生的主要机制之一,下肢/骨盆骨折可直接损害血管的完整性,损伤血管内皮细胞,随后的长期卧床休息和手术应激反应则减少血流量,引发炎症反应,增加血液黏稠度,这些都将增加DVT的风险。先前研究结果表明骨折是SCI病人并发DVT的独立危险因素[22]。这与Wei等[14]分析结果一致。面对合并下肢/骨盆骨折的SCI病人,医护人员应更加关注DVT的发生情况,及时给予护理干预及药物干预措施非常有必要。

2.3.3 既往史

病人既往存在糖尿病史是发生DVT的独立危险因素[11,14]。糖尿病病人存在高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗状态,这可能损害内皮细胞和内皮功能,引起慢性炎症,致使血液达到高凝状态[14]。对静脉血栓家族史、恶性肿瘤史、慢性肾病史、骨质疏松史也有相应文献进行报道[13-14,18,33]。故迫切需要根据病人自身特点并结合临床实际情况,深入探索DVT的相关因素,确保针对性地实施预防措施。

3 DVT风险预测工具

3.1 普适性风险预测工具

3.1.1 Wells风险评估量表

Wells等[34]研究设计的Wells风险评分量表由10个项目组成,包括肿瘤活动期;瘫痪或下肢制动;近期卧床>3 d或12周内行大手术治疗(包括全身麻醉及局部麻醉);沿下肢深静脉分布的局限性疼痛;整个下肢的肿胀;与对侧相比,小腿肿胀、周径增大>3 cm;出现凹陷性水肿;患肢浅表静脉的曲张;既往下肢深静脉血栓病史;除下肢深静脉血栓其他疾病的可能性大。该评分量表在针对SCI人群DVT预测价值的研究中,结果显示其灵敏度和特异度分别为64.3%,99.3%,阳性预测值和阴性预测值分别为97.3%,87.4%,阳性似然比和阴性似然比分别为91.9,0.4,漏诊率为35.7%,存在0.7%的误诊率,约登指数为63.6%[35]。该研究说明Wells评分作为风险评估工具出现较高的假阴性,尚不能成为SCI病人康复阶段DVT的有效评估方法。

3.1.2 Autar风险评估量表

该量表由Autar[36]于1996年编制,常用于骨科病人的血栓风险评估中,量表包含7项内容,操作简单。胡桂芳等[37]根据Autar风险评估量表制订了Autar风险评估护理,并在脊柱骨折合并SCI手术病人的术后临床护理中进行应用,该护理措施明显降低了DVT的发生率,提高了病人生活质量。但该研究为单中心、小样本量研究,存在一定局限性,科学性有待验证。Autar风险评估量表的预测适应性仍值得进一步探索。

3.1.3 Caprini风险评估量表

该量表由Caprini等[38]研发,主要包含36个条目。临床常用2010版[39]来评估外科病人的血栓风险,2010版相比更新之前的版本在病人的手术时间及体质指数进行了细化。由于Caprini量表包含的条目较多,不易临床评估,且量表由国外改良而来。目前尚未检索到对我国SCI病人的适用性相关研究,因此有必要通过前瞻性大样本验证Caprini量表在SCI病人DVT的预测价值。

3.1.4 Padua风险评估量表

Barbar等[40]基于Kucher模型制定形成的风险预测量表,该量表以简单、方便使用的评分系统为研制目的,包含11项风险因素,经证实该工具更适合用来评估内科人群。日本的一项单中心回顾性研究对Padua风险评估模型做了外部验证,发现病人入院90 d内发生VTE的风险普遍被低估,该项研究也提示Padua风险评估量表需要大规模的队列研究在住院人群中进行进一步验证[41]。关于Padua风险评估量表在SCI病人中的应用性研究少见,未来可采用更具体的预测因子重新估计个体回归系数,以创建一个有效的模型,帮助推进以风险为导向的VTE预防计划。

3.2 SCI病人特异性风险预测工具

3.2.1 Green风险预测模型

Green等[42]于2003年研制用于评估SCI病人DVT风险的模型,其中包括年龄、性别、癌症和痉挛状态4项预测因子,并采用Bootstrap重抽样法对模型进行了内部验证,灵敏度为0.74,说明模型具备一定的预测能力。目前,尚未检索到关于该模型的应用研究,是否具有普适性仍不明确,且该模型纳入的预测因素极少,忽略了临床公认的众多指标,如实验室相关检查等。仅使用灵敏度对模型性能进行评估,一项评估指标过于单一,研究者也未将模型进行外部验证,因此该风险评估工具的科学性需进一步研究。

3.2.2 Jiang等数字方程预测

Jiang等[43]回顾性分析了130例胸腰椎骨折合并SCI病人,建立了术后DVT的风险预测方程,包含了糖尿病史、ASIA评分、肥胖3个变量。风险预测方程式为Logit(P)=-5.081+2.259×糖尿病史+1.975×ASIA评分+-3.566×肥胖。但该模型存在以下局限性,首先样本来自单中心,代表性不足;其次,模型未进行内外部的验证,预测能力未知;最后,模型给出的预测方程在临床工作中不利于医务人员使用。

4 小结与展望

长期以来,SCI病人具有较高的DVT风险,并且DVT是SCI病人的主要死亡原因之一。SCI相当高的DVT发生率已被证实。虽然已有多项研究对SCI相关DVT影响因素进行了分析[9-12,14,25,31]。一方面,大部分研究[12,25,33]都为回顾性的资料分析,研究结果存在一定的偏倚,且研究结果未达到公认、一致的标准,不仅不全面且具有争议。另一方面,对于一些前瞻性SCI相关DVT影响因素的研究[11,31],常因临床试验中样本量小而代表性不足。综合国内文献表明SCI病人DVT的相关危险因素的研究开始向精细化方向发展,诸多影响因素未来仍有进一步探讨的空间。

随着循证医学的发展,未来的研究中可以通过循证的方法探索SCI病人DVT的影响因素。科研大数据平台的使用虽然为回顾性研究提供了便利,但此类型的研究也存在一定的局限性,开展更多前瞻性、大样本的临床研究以及SCI相关DVT生成机制的研究,进一步探讨SCI病人并发DVT的风险因素,便于对SCI相关DVT的防治做出更好的指导。

国内对血栓的风险预测尚处于起步阶段,临床多采用国外的量表进行汉化来评估国内病人的风险情况。SCI作为特殊病种,该人群患DVT的复杂性要求医务人员应用针对性的风险预测工具才能实现早期有效预防,目前缺乏该类人群有效的血栓风险评估量表。未来可开发适合我国本土化的专门针对SCI病人DVT的风险预测工具,为及时有效预防SCI相关性血栓提供依据,减轻病人痛苦,提高护理质量。