微生态制剂辅助治疗对HBV 肝硬化患者的影响

潘琳琳

（河南省信阳市人民医院 信阳 464100）

乙型病毒性肝炎为传染性疾病，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）大量增殖复制引起的肝脏严重病变，主要临床表现为恶心、腹胀、乏力、食欲下降、头晕以及肝痛等症状，若得不到及时治疗，部分患者可诱发肝硬化，严重影响患者生命健康[1～2]。目前，临床针对乙型肝炎肝硬化患者多以保肝、抗病毒及对症治疗为主[3]。恩替卡韦为强效核苷类似物，治疗该病效果较好，其可有效抑制HBV 复制，延缓患者病情进一步恶化[4]。相关研究指出，肠道菌群失衡与肝脏疾病有着高度相关性，即肠道菌群越紊乱，肝脏疾病则越重[5]。近年来，微生态制剂逐渐被用于临床治疗乙肝肝硬化患者，其作为辅药可有效调节肠道菌群环境，减轻炎症反应，对患者病情好转具有积极作用[6]。本研究旨在探究微生态制剂辅助治疗对HBV 肝硬化患者的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年12月至2022年12月收治的HBV 肝硬化患者88 例，采用抽签法分为对照组和观察组各44 例。对照组男24 例，女20 例；年龄26～42 岁，平均（33.14±1.36）岁；病程1～8年，平均（3.41±1.20）年；肝硬化失代偿期21 例、代偿期23 例。观察组男22 例，女22 例；年龄25～43 岁，平均（33.16±1.37）岁；病程1～9年，平均（3.40±1.21）年；肝硬化失代偿期20 例、代偿期例24 例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患者自愿参与，并签署知情同意书，本研究已获取医院医学伦理会审批。

1.2 入组标准 纳入标准：符合乙型病毒性肝炎肝硬化诊断指南[7]；乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒e 抗原（HBeAg）阳性且不低于半年；HBV 脱氧核糖核酸（DNA）定量值不低于2×104IU/ml；血清谷氨酸转移酶（ALT）不低于2 倍的正常值上限；近1 个月未接受相关抗病毒药物治疗。排除标准：伴有自身免疫性肝炎、重症肝炎或肝癌等患者；心、肺、肾等功能严重不全患者；伴有精神严重异常患者；对本研究药物过敏患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规治疗 两组患者均给予常规指导，清淡、高蛋白、高纤维饮食，充分休息，给予利尿、护肝等对症治疗。

1.3.2 对照组 给予恩替卡韦片（国药准字H20203666）治疗，口服给药，空腹服用，1 次/d，0.5 mg/次。连续服用1 个月。

1.3.3 观察组 在对照组基础上增加双歧杆菌四联活菌片（国药准字S20060010），3 次/d，1.5 g/次，餐后温水服用。连续服用1 个月。

1.4 观察指标 （1）肠道微生态指标。治疗前后采用实时荧光定量PCR 仪对患者肠道菌群数目进行检测，并做详细记录，包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、肠杆菌数目。（2）血清中肝纤维化指标。治疗前后，采集患者外周静脉血3 ml，离心后提取血清，采用e411 型全自动化学发光分析仪检测患者血清Ⅲ型前胶原（Serum Type ⅢProcollagen, PCⅢ）、层粘连蛋白（Laminin,LN）、透明质酸（Hyaluronic Acid,HA）水平。（3）血清相关因子表达。治疗前后采集患者肘静脉血3 ml，离心后提取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha,TNF-α）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen, CEA）、甲壳质酶蛋白40（Chitinase Protein 40,YKL-40）水平。（4）不良反应发生情况。治疗期间，对比两组不良反应（头痛、眩晕、恶心、疲劳等）发生率。

1.5 统计学方法 数据分析采用SPSS23.0 统计学软件，以%表示计数资料，采用χ2检验；以（±s）表示计量资料，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肠道微生态比较 治疗前，两组乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、肠杆菌数目比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组乳酸杆菌、双歧杆菌数目均较治疗前升高，肠球菌、肠杆菌数目均较治疗前降低，且观察组乳酸杆菌、双歧杆菌数目高于对照组，肠球菌、肠杆菌数目低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组肠道微生态比较（CFU/ml，±s）

表1 两组肠道微生态比较（CFU/ml，±s）

肠杆菌治疗前治疗后对照组观察组组别n乳酸杆菌治疗前治疗后双歧杆菌治疗前治疗后肠球菌治疗前治疗后44 44 t P 7.13±1.08 7.11±1.07 0.087 0.931 8.11±1.34 8.88±1.68 2.377 0.020 7.56±1.13 7.65±1.15 0.370 0.712 8.28±1.77 9.36±1.97 2.705 0.008 10.19±2.51 10.24±2.57 0.092 0.927 9.47±2.02 8.56±1.69 2.292 0.024 10.39±2.17 10.31±2.19 0.172 0.864 9.31±1.75 8.48±1.37 2.477 0.015

2.2 两组血清中肝纤维化指标比较 治疗前，两组PCⅢ、LN、HA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组上述指标均较治疗前降低，但两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组血清中肝纤维化指标比较（ng/ml，±s）

表2 两组血清中肝纤维化指标比较（ng/ml，±s）

HA治疗前治疗后对照组观察组组别nPCⅢ治疗前治疗后LN治疗前治疗后44 44 t P 192.67±13.74 192.52±13.68 0.051 0.959 174.87±10.52 173.67±9.38 0.565 0.574 150.87±16.24 151.58±16.32 0.204 0.838 98.24±12.04 97.64±11.17 0.242 0.809 254.18±17.43 254.24±17.52 0.016 0.987 136.74±14.07 135.32±10.54 0.536 0.594

2.3 两组血清相关因子表达比较 治疗前，两组TNF-α、CEA、YKL-40 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组上述指标均较治疗前降低，但组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组血清相关因子表达比较（±s）

表3 两组血清相关因子表达比较（±s）

YKL-40（ng/ml）治疗前治疗后对照组观察组组别nTNF-α（ng/L）治疗前治疗后CEA（μg/L）治疗前治疗后44 44 t P 106.45±13.37 105.78±12.28 0.245 0.807 80.26±10.17 79.29±9.47 0.463 0.644 1.23±0.18 1.19±0.16 1.102 0.274 1.15±0.08 1.14±0.06 0.663 0.509 73.46±10.27 74.77±11.32 0.568 0.571 36.44±5.72 35.73±5.62 0.587 0.558

2.4 两组不良反应发生情况比较 治疗期间，对照组出现2 例头痛4.55%（2/44）、1 例眩晕2.27%（1/44）、1 例恶心2.27%（1/44）、1 例疲劳2.27%（1/44），总发生率为11.36%（5/44）；观察组出现1 例头痛2.27%（1/44）、2 例眩晕4.55%（2/44）、1 例恶心2.27%（1/44）、2 例疲劳4.55%（2/44），总发生率为13.64%（6/44）。两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（χ2=0.104，P=0.747）。

3 讨论

乙型病毒性肝炎虽无遗传性，但传染性较强，仍会导致家族聚集性的出现，不仅对患者自身生命安全造成严重威胁，对患者的家人亦有着严重影响[8]。乙型病毒性肝炎患者体内的病毒长期循环复制，使肝脏炎症不断恶化，肝内细胞损伤，不利于细胞的修复，直至发展为肝硬化、肝纤维化[9]，患者发生肝硬化后肝脏功能逐渐衰弱，进而引发腹水、上消化道出血等症状；部分患者肝纤维化会引起肝细胞肝癌、肝脏功能衰竭等严重后果。

临床针对HBV 肝硬化患者的关键治疗措施为抑制HBV，恩替卡韦片为临床治疗该疾病的常用药，其属于鸟嘌呤核苷类似物，变异率、耐药率低，具有高选择性，在被机体吸收后发生磷酸化反应得到三磷酸盐，竞争性与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷结合，抑制HBV多聚酶活性，高选择对HBV 复制进行抑制[10]。近年来，随着临床对乙肝肝硬化的不断深入研究，发现肠道微生物菌群在该疾病中扮演重要角色。有报道指出，肝脏与肠道解剖结构关系密切，当肠道内菌群失调，可对肠道内免疫微环境造成一定影响，诱发免疫反应，最终可在乙肝发生发展中发挥重要作用[11]；加之，乙肝肝硬化患者肠蠕动减缓，引起内毒素水平升高，肠黏膜通透性增加，使得机体局部抵抗力下降，而最终导致了肠道微生态环境的改变。双歧杆菌四联活菌片是一种临床常见的微生态制剂，双歧杆菌、乳杆菌为主要成分，能够产生天然的肠道生物屏障，修复肠道内受损屏障，降低肠道黏膜通透性；同时，可有效抑制肠道致病菌，增加有益菌，减少内毒素分泌，减轻炎症反应，调节肠道菌群平衡，对改善患者预后意义重大[12]。本研究结果显示，观察组乳酸杆菌、双歧杆菌数目高于对照组，肠球菌、肠杆菌数目低于对照组（P＜0.05），提示双歧杆菌四联活菌片联合恩替卡韦片可有效改善肠道微生态环境。原因在于：恩替卡韦片能够从扰乱HBV 多聚酶的启动因子、HBV-DNA 的正链合成及前基因组信使核糖核酸（mRNA）在逆转录过程中负链的合成3 个方面快速高效地对HBV 复制产生抑制作用，降低体内HBV 多聚酶的活性，有效发挥抗病毒作用，显著减少机体血清中病毒载量[13]。双歧杆菌四联活菌片可对机体肠道内所需菌群进行直接补充，从而抑制肠球菌、肠杆菌等致病菌大量繁殖，降低毒素水平，重建肠道微生态环境[14]。与单药治疗相比，两药联合不仅可有效抑制HBV 复制，还可减少毒素分泌，重建肠道黏膜屏障功能，保护肠黏膜，从而调节肠道菌群，改善微生态环境，进而减轻肝脏损伤。

肝硬化患者肝脏功能衰弱，发生炎症反应可能引起肝基质蛋白或纤维蛋白等成分的沉积，导致肝细胞出现纤维条索样的改变，即肝纤维化甚至肝硬化。研究发现，肝脏纤维化程度与PCⅢ、LN、HA 水平变化有关，肝硬化患者胶原蛋白含量高水平表达，早期多表现为PCⅢ异常升高；HA 是一种细胞外基质高分子多糖，肝脏受损时，其降解减少，合成增加，出现高水平表达；肝纤维化患者机体内LN 水平异常升高。TNF-α 为炎症因子，可损伤乙肝患者肝细胞；CEA 为广谱肿瘤血清标志物，可辅助对患者病情进行判断；YKL-40 在癌症患者中呈高表达状态，其能与胰岛素样相关因子协同对纤维细胞的增殖分裂起到促进作用，可作为临床指标对肝脏纤维化程度进行判断[15]。治疗前，两组PCⅢ、LN、HA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组上述指标均较治疗前降低，但两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前，两组TNF-α、CEA、YKL-40水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组上述指标均较治疗前降低，但两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示两组方案均可有效抑制机体炎症反应，抗纤维化发展进程。可能是由于两者均能够通过减少血清中炎症因子，改善机体的免疫功能紊乱，减轻肝细胞的炎症损伤，同时抑制细胞外基质的形成，降低患者YKL-40、CEA 等指标的表达，从多途径抗肝纤维化发展进程。观察组不良反应发生率稍高于对照组，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示相比单药治疗，两药联合应用在提高治疗效果的同时，并未增加严重不良反应，具有较高安全性。

综上所述，微生态制剂辅助治疗HBV 肝硬化患者，可提高改善肠道微生态，减轻炎症反应，安全性较好。