非酒精性脂肪性肝病营养干预研究进展*

蔺 宁,孔 明 综述,段钟平 审校

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是一种排除过量摄入酒精以及其他明显的肝损因素以外,以肝实质细胞过量脂肪沉积为特征的临床病理综合证。NAFLD是世界范围内最常见的肝病,全球发病率为25.2%,亚洲发病率为27%[1],我国成年人NAFLD患病率可达到32.9%[2]。NAFLD可从单纯性肝细胞脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),甚至肝硬化和肝衰竭。目前,由于缺乏有效的针对性药物治疗NAFLD,其治疗一直采取以生活方式干预为主的综合措施,旨在减轻患者体质量、预防代谢综合征和阻止NAFLD进展。其中,控制饮食结构和饮食模式是治疗NAFLD患者最基础也是最重要的方法[3]。NAFLD患者的饮食方案包括低热量饮食、地中海饮食(mediterranean diet,Medd)、低脂饮食、低碳水化合物饮食、生酮饮食(ketogenic diet,KD)、高蛋白饮食和间歇性禁食等。本文将这些饮食方案对NAFLD的治疗作用及其作用机制研究进展进行总结,以便更好地指导临床实践。

1 非酒精性脂肪性肝病的病理生理机制及治疗现状

NAFLD是多种因素相关的代谢功能障碍性肝脏疾病,包括肥胖和不良生活方式等因素。当肝内脂质来源超过肝脏分解脂肪酸的能力时,脂质在肝细胞内蓄积,肝细胞出现脂肪变性。“二次打击”学说是用于阐述NAFLD发病机制最经典的学说。该理论认为胰岛素抵抗(IR)是发生NAFLD的始动因素,导致肝细胞内甘油三酯的合成和转运功能紊乱。“二次打击”主要是氧化应激性损伤。在首次打击的基础上,肝脏内过多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)与细胞膜上与多不饱和脂肪酸反应生成脂质过氧化物(lipid peroxide,LPO),即脂质过氧化,加重肝脏实质细胞炎症和坏死。氧化应激、脂质过氧化和炎症反应是NAFLD进展的重要原因。由于NAFLD具有复杂的病理生理学发生机制,“二次打击”学说逐渐倾向转变为“多重打击”学说。该学说认为,IR、氧化应激、炎症、线粒体障碍、脂肪组织分泌激素、肠道微生物群失调和遗传基因改变等多种因素是以相互协调的方式,促使NAFLD发生发展[4]。其中,代谢紊乱是本质驱动因素。2020年国际专家小组建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver diseases,MAFLD),可更准确地描述其与代谢功能障碍之间的关系[5]。2021年我国收集了32个地区的66名专家意见,提出更名共识[6]。NAFLD名称逐渐转变为MAFLD。

目前,通过控制饮食结构和饮食模式改善NAFLD患者的代谢状况是治疗NAFLD的重要方法,但什么是最佳饮食方案仍存在争议。美国胃肠病协会(American Gastroenterological Association,AGA)的临床实践指南指出,通过饮食和运动干预减轻体质量,对所有NAFLD患者均有益。如果体质量减轻5%,NAFLD患者的肝脏脂肪变性也减轻;体质量减轻10%及以上可能逆转脂肪性肝炎,甚至肝纤维化[7]。AGA、欧洲临床营养与代谢学会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)[8]、亚太肝脏研究学会(Asian-Pacific Association for the Study of the Liver,APASL)[9]等在指南中均指出,在保证足够营养的同时,限制饮食热量可以改善肥胖和超重NAFLD患者的肝脂肪变性。在此基础上,改变饮食结构,可使NAFLD患者获得最大的受益。一些指南中提出了NAFLD患者饮食结构相关建议,包括限制单一碳水化合物和高碳水化合物摄入等[7,8],但并未确定NAFLD患者的最佳饮食方案。因此,不同饮食方案对NAFLD患者的益处尚需要更多的研究验证。

2 NAFLD的饮食方案

2.1 低热量饮食方案 标准低热量饮食方案是指NAFLD患者在基础代谢的基础上,减少500～1000 kcal/d的热量摄入。通常,女性每日总热量摄入为1200 kcal/d,男性为1400～1500 kcal/d。研究表明,低热量饮食方案可使NAFLD患者IR改善、体质量降低、血清肝酶水平降低和肝细胞脂肪变性减轻。即使NAFLD患者2年后体质量恢复至采取低热量饮食方案前的水平,肝细胞脂肪变性的改善也依旧保持[10]。低热量饮食是NAFLD患者营养干预的基本组成部分。最近的一项研究对NAFLD患者与健康人群饮食结构和饮食模式进行荟萃分析,结果显示NAFLD患者每日热量摄入较高,但饮食中常量营养素的构成比与健康人群无显著性差异[11]。在低热量饮食方案的基础上,探讨饮食结构中不同碳水化合物构成比对NAFLD患者的作用。结果显示,低碳水化合物饮食和高碳水化合物饮食使NAFLD患者肝脏甘油三酯水平有相同程度的下降[12],提示限制饮食总热量是NAFLD患者饮食干预的基础。

但是,饮食干预的时间对治疗效果具有一定的影响。研究显示,2周短期低热量饮食干预对NAFLD患者体质量和肝脏甘油三酯水平的改善作用并不明显[13]。另外一项研究显示,肥胖女性NAFLD患者低热量饮食28 d后,体质量明显下降,且肝脏脂肪变性出现逆转[14]。低热量饮食方案可以较快地改善NAFLD患者的代谢状况,但其长期影响尚不清楚。由于患者对低热量饮食方案的依从性较差,其长期有效性研究还受限。

2.2 Medd Medd是一种以橄榄油为主要脂肪来源,增加植物性食物和鱼类摄入,减少乳制品、红肉和加工肉类摄入的饮食模式。地中海饮食的特点是富含具有生物活性的不饱和脂肪酸,植物化学营养物质包括植物纤维、植物甾醇和多酚等,具有较强的抗炎和抗氧化能力。多项临床试验表明,Medd可以显着改善NAFLD患者的IR和肝脏脂肪变性,降低NAFLD的发生和进展风险。当使用地中海饮食评分(mediterranean diet score,MDS)判断患者的依从性时,结果显示MDS每增加一个标准差,肝脏出现脂肪变性的几率降低26%。并且,MDS与患者肝脏甘油三酯含量和肝脏脂肪变性严重程度呈现负相关[15]。与其他饮食方案相比,Medd可用于非肥胖型NAFLD患者。研究显示,Medd可以在不减轻NAFLD患者体质量的情况下改善其肝脏脂肪变性和对胰岛素的敏感性[16]。由于Medd具有多种抗炎和抗氧化食物的协同互补作用,较其他饮食方案具有更高的健康效益,有利于预防和治疗多种代谢相关性慢性疾病,包括心血管疾病和糖尿病等。因此,ESPEN和APASL在指南中均建议将Medd作为预防/治疗NAFLD的首选饮食方案[8,9]。

2.3 低脂饮食方案 低脂饮食方案限制每日饮食中源于脂肪的热量不超过总热量的30%,或脂肪摄入量低于50 g.d-1。研究显示,12周低脂饮食干预使NAFLD患者肝脏甘油三酯含量下降25%,与其体质量下降和热量摄入无关[17]。一项研究在低热量饮食的基础上评估了低脂饮食方案(25%脂肪,60%碳水化合物)和低碳饮食方案(45%脂肪,40%碳水化合物)对NAFLD患者的改善作用。结果显示,两种饮食方案均降低了NAFLD患者的体质量,但低脂饮食并未改善NAFLD患者血清肝酶水平[18]。相比其他饮食方案,低脂饮食未能展现出对NAFLD患者更大的益处。

2.4 低碳饮食方案 低碳饮食方案限制每日饮食中源于碳水化合物的热量不超过总热量的30%,适度增加脂肪和蛋白质的摄入。研究表明,碳水化合物与肝脏脂肪酸从头合成(de novo lipogenesis,DNL)相关,随着碳水化合物摄入增多,肝脏DNL也随之增加[19]。基于美国人群的调查研究显示,富含碳水化合物的西方饮食与肥胖和NAFLD密切相关[20]。猜测减少碳水化合物摄入可能能够预防和治疗NAFLD。研究表明,6个月不限制总热量的低碳饮食(20%碳水化合物,55%脂肪)干预降低了2型糖尿病患者肝脏甘油三酯水平[21]。但是,低碳饮食方案对NAFLD患者的改善作用和长期依从性仍需进一步研究。此外,碳水化合物的类型也可影响NAFLD的发生和发展。血糖生成指数(glycemic index,GI)用于评估食物中碳水化合物升高血糖的效能。高GI食物可引起餐后血糖迅速上升,与IR和肝脏脂质累积相关。一项荟萃分析研究显示,低GI饮食可减轻NAFLD患者肝脏脂肪变性,降低其血清肝酶水平[22]。目前,低GI饮食相关的长期临床试验较少。低GI饮食在NAFLD患者中的效用还需进一步研究探讨。

2.5 KD方案 KD方案严格限制碳水化合物的摄入,大量增加脂肪的摄入。通常,KD定义每日饮食中源于碳水化合物的热量为总热量的10%,源于脂肪的热量为总热量的70%。研究显示,6个月不限制热量的生酮饮食使NAFLD患者体质量明显下降,组织学结果显示肝脏脂肪变性、炎症和纤维化均改善[23]。最近的一项研究揭示了生酮饮食改善NAFLD的机制。生酮饮食通过改善肝脏线粒体的氧化还原状态、增加脂肪酸的生酮作用和减轻IR,促使肝脏内脂质分解代谢增加[24]。极低热量生酮饮食(very low calorie ketogenic diet, VLCKD)方案是在生酮饮食的基础上,将热量摄入限制在600～800 kcal/d。研究显示,8周的VLCKD可显著降低NAFLD患者体质量,改善其胰岛素敏感性。基于肝脏超声和磁共振检查,NAFLD患者肝脏脂肪受控衰减参数(control attenuation parameters,CAP)降低,肝脏脂肪组织分布面积明显缩小[25]。与单纯低热量饮食相比,2个月VLCKD使肥胖患者的体质量、肝脏脂肪含量和内脏脂肪含量出现更为明显的下降[26]。生酮饮食对肥胖导致的NAFLD具有一定的改善作用。但KD中大量的脂肪摄入可能增加肝肾负担,以及过多的酮体生成可能诱发酮症酸中毒等。因此,KD的长期使用受限,并且在肝功能受损的NAFLD患者中应谨慎使用。

2.6 高蛋白饮食方案 根据指南建议,健康成年人每日蛋白质摄入量为0.8 g.kg-1。随着每日蛋白质摄入量的增加(1.2～1.6 g.kg-1),NAFLD的发病率随之降低[27]。机制相关研究显示,低蛋白饮食可引起肝脏脂代谢异常、氧化应激和炎症反应增加,促使NAFLD的发生和发展[28]。在每日饮食热量摄入不变的情况下,增加蛋白质的摄入,脂肪或碳水化合物的摄入将相应地减少。研究显示,无论是高蛋白低脂饮食还是高蛋白低碳饮食,均可使NAFLD患者肝脏脂质含量降低。在较高热量的高脂饮食中增加额外蛋白质摄入,可使肝脏脂质的增加量减少[29],提示蛋白质对NAFLD患者有益。此外,无论何种来源的蛋白质对NAFLD均具有改善作用。一项研究结果显示,动物蛋白和植物蛋白对2型糖尿病患者肝脏脂肪变性和炎症的改善作用无明显差异[30]。但NAFLD患者的最佳蛋白质摄入量、高蛋白饮食中脂肪和碳水化合物的摄入比还有待确定。

2.7 间歇性禁食方案(intermittent fasting,IF) 限制NAFLD患者进食时间的IF方案受到越多越多的关注。间歇性禁食可通过增加机体生酮作用,改善线粒体氧化还原状态,减少肝内甘油三酯生成。研究表明,间歇性禁食可降低NAFLD患者体质指数和血清肝酶水平,且禁食时间与肝脏脂肪变性的改善程度呈正相关[31]。间歇性禁食包括三种类型,限时进食(time-restricted eating,TRE)、隔日禁食(alternate day fasting,ADF)和5：2饮食。限时进食规定了患者24 h内的进食时间,通常是4～10个小时。限时进食通过维持稳定的每日进食和禁食周期,调节机体糖酵解、蛋白质合成和脂质合成等代谢过程的昼夜节律。横断面研究显示,每日进食时间≤8 h的人群具有较低的NAFLD患病率。当同时限制每日饮食热量和进食时间时,NAFLD患病率显著降低[32]。在最近的一项临床试验中,限制NAFLD患者每日饮食热量和进食时间,结果显示限时进食对肝脏甘油三酯水平的下降没有增加额外的益处[33]。限时进食方案中不同进食起始时间和持续时间可能对NAFLD患者具有不同的影响。限时进食方案还需进一步研究完善。隔日禁食规定患者随意进食的时间为12 h,而后需禁食36 h。研究显示,低热量饮食联合隔日禁食可显著改善NAFLD患者肝脏脂肪变性,降低其肝酶水平和肝脏硬度值[34]。5：2饮食是指一周内2个非连续日限制热量摄入(500～600 kcal.d-1)。一项研究比较了5：2饮食与每日低热量饮食对NAFLD患者肝脏脂肪变性的改善作用,结果显示无显著性差异,但NAFLD患者对于5：2饮食的依从性较好[35]。5：2饮食可能能够成为NAFLD患者的长期饮食方案。NAFLD患者应根据自身情况选择合适的间歇性禁食方案。

3 总结

NAFLD是一种机体代谢功能障碍相关的肝脏疾病。目前,通过饮食干预降低体质量和改善代谢是NAFLD最基础的治疗方法。多项指南建议,在热量限制的基础上,改变饮食结构可使NAFLD患者最大受益。但最佳饮食方案仍存在争议。本文中总结了NAFLD相关饮食干预的研究进展,并分析了它们可能的作用机制。其中,Medd方案因具有多种抗炎抗氧化食物的协同互补作用,有利于预防和治疗多种代谢相关性疾病。此外,包括高蛋白饮食在内的其他饮食方案也表现出对NAFLD患者的有益作用。但仍需更多的长期前瞻性研究和临床试验进一步探讨各饮食方案的临床疗效,为NAFLD患者个体化营养治疗提供参考。