非肝硬化门静脉系统血栓形成临床管理

鲁文婷,张 峰

门静脉血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)是指在门静脉主干、肝内门静脉分支和/或脾静脉、肠系膜静脉发生的血栓。按照病因是否为肝硬化,可将PVT分为肝硬化PVT和非肝硬化PVT(non-cirrhotic portal vein thrombosis,NCPVT)两种类型,其中以肝硬化PVT较为常见[1]。NCPVT是门静脉高压的第二大病因,约占5%～10%,发病率估计为每年0.35～2.5/10万人[2]。据文献报道,在亚洲,肝外门静脉血栓是导致门静脉高压性消化道出血的常见原因,占所有静脉曲张出血的30%,并且是儿童静脉曲张出血的主要原因[3]。迄今,NCPVT仍是临床诊疗的难点和痛点。本文重点介绍NCPVT的病因和临床管理,以供临床参考。

1 病因

NCPVT的病因包括局部因素、全身因素和特发性因素三种,其中骨髓增殖性疾病或促凝血功能异常等全身因素约占40%,而局部因素,如腹部手术史和/或腹腔感染或炎症约占30%。

1.1 局部因素 腹部感染性疾病,如结肠憩室炎、阑尾炎、胆囊炎、胆管炎和腹腔脓肿等,是门静脉血栓形成常见的局部因素[4]。在部分地区,新生儿脐带感染导致的门静脉炎症和血栓形成亦不少见。患儿多以消化道出血、脾肿大、门静脉海绵样变为首发表现。急性胰腺炎和炎症性肠病等腹部非感染性炎症也会导致血栓形成。腹腔炎症反应和促凝血活性功能的激活是机体抵抗感染的两个重要反应,可导致门静脉血管内皮细胞炎症和损伤,从而促进血栓形成。血管的细胞成分,即白细胞、血小板、红细胞和血管内皮细胞,在血栓的形成和凝血系统的激活过程中起到重要作用。血栓形成有助于天然免疫,血管内凝血和血栓形成被广泛认为是免疫血栓形成[5]。腹部恶性肿瘤是NCPVT的另一个常见病因[2]。临床血栓形成高危因素与肿瘤组织表达的生物促凝血机制共同参与了患者止血平衡过程中促凝血物质变化的发生。其中,临床促血栓因素,包括患者因素,如年龄、长期卧床、既往深静脉血栓史和肿瘤相关因素,如肿瘤分期、治疗方案等,而生物学因素是肿瘤相关血栓形成发病机制中的核心环节,由癌基因驱动使肿瘤细胞获得激活宿主止血系统的能力。通过这一过程,肿瘤细胞可表达多种止血因子,包括促凝血蛋白,即组织因子(TF)、癌症促凝剂(CP)、因子VII,还有促凝血微粒(MPS)和纤溶蛋白等[6]。肿瘤细胞还能通过细胞与细胞的直接黏附和分泌血小板活化分子激活血小板,从而诱导血小板聚集,称为“肿瘤细胞诱导的血小板聚集(TCIPA)”。血小板粘附性和聚集性的增加是血栓形成的重要原因。此外,黏附激活的血小板释放MPS,进一步促进纤维蛋白沉积和微血栓的形成[7]。

1.2 全身因素 骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)是一组以髓系细胞克隆性增殖为特征的造血干细胞疾病。根据最新发布的国际共识分类,MPN包括原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等[8]。MPN是欧洲和亚洲NCPVT最常见的全身危险因素[9]。所有类型的MPN均可导致内脏静脉血栓,其中最常见的是真性红细胞增多症[10]。超过70%MPN患者和98%真性红细胞增多症患者存在JAK2V617F突变[11]。JAK2V617F突变导致JAK2激酶下游信号通路激活,最终诱发髓系细胞过度增殖。这些患者即便出现了显著门静脉高压和脾功能亢进,其外周血细胞计数、血红蛋白也可以正常甚至升高。此外,在怀疑MPN患者,如未检测到JAK2V617F突变,应当考虑进行额外的检查,包括体细胞钙网蛋白和JAK2-外显子12突变等[12]。有文献报道,肥胖可导致静脉血栓发生及复发风险增加[16]。脂肪细胞分泌炎症细胞因子、募集巨噬细胞,并在炎症微环境中促进抗炎M2巨噬细胞向促炎M1巨噬细胞的极化,从而进一步促进肿瘤坏死因子α、白介素6和白介素1b等细胞因子的分泌。这种慢性炎症状态可使组织因子和黏附因子等促凝血因子上调、抗凝调节蛋白下降而导致凝血酶生成增加、血小板激活增强,从而导致纤溶功能障碍。这种变化在NCPVT患者可能更加明显[13, 14]。其他如阵发性睡眠性血红蛋白尿、抗磷脂综合征等获得性促血栓疾病和G20210A凝血酶原基因突变及抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏等全身性血栓形成障碍也与PVT的形成有关[15]。最近有研究认为,巨细胞病毒(CMV)感染也与PVT有关,且凝血酶原G20210A基因突变与CMV感染之间存在特殊联系[16]。

2 诊断

PVT的临床诊断并不难,常见的影像学检查,如超声、增强CT和增强MR等均可明确。难点在于PVT的临床表现多样,异质性极大,导致未能及时考虑到进行相关检查而延误诊断。NCPVT的诊断需要排除肿瘤和慢性肝病,并寻找促进血栓形成的危险因素。NCPVT患者肝功能异常通常轻微而短暂,如影像学检查提示肝脏形态异常或实验室检查提示肝功能持续异常,建议行肝活检和肝静脉压力梯度(HVPG)测量以排除肝硬化或门脉肝窦血管病(PSVD)。

2.1 临床表现 近期PVT是指最近(<6个月)形成的血栓,呈急性或亚急性表现,包括此前无血栓的新发血栓及原有部分血栓的门静脉出现血栓进展。腹痛是首发及最常见的临床症状[17],但腹痛强度在不同患者往往不同,还会伴随非特异性症状,如发热、全身不适、全身炎症反应和消化不良等,且症状常与局部诱发因素症状重叠,如近期手术、急性/慢性胰腺炎、结肠炎等[18]。近期PVT最需要注意和处理的并发症是急性肠系膜缺血和肠系膜或肠管坏死。当患者出现腹膜刺激征、器官衰竭迹象、大量腹水和/或便血时,应考虑出现了肠坏死,需紧急处理。慢性肝外型门静脉阻塞是指新近形成的血栓在6个月后仍存在或已形成门静脉海绵样变,常见的临床症状与门脉高压相关,超过一半患者存在食管胃静脉曲张[19]。最常见的并发症是静脉曲张破裂出血、反复血栓加重和腹水。当血栓延伸到肠系膜上静脉时,部分患者可并发门静脉胆道病等[2]。

2.2 检查 临床检查主要包括血液易栓症筛查、腹部X片、超声、腹部CT、MRI和血管造影术等。多普勒超声是诊断近期NCPVT的一线方法,可显示PVT形成的部位、大小和范围,主要表现为门静脉主干、脾静脉和肠系膜上静脉主干增宽伴异常回声,为实质性不规则强回声或等回声光点。门静脉海绵样变者门静脉主干及分支消失,为小而不规则的管状结构所代替。增强CT或MRI在门静脉期可显示管腔内部分或完全不强化,且增强CT扫描有助于发现导致血栓形成的局部因素及可能发生的并发症并确认血栓范围。慢性NCPVT常伴有门静脉海绵样变,因此增强CT或MRI无法显示门静脉。一旦PVT的诊断确定,建议对血栓形成的初始部位、范围、管腔阻塞程度和慢性程度进行标准化记录[20]。

3 治疗

NCPVT的治疗方法与肝硬化并发PVT有所不同,主要包括病因治疗、抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗和外科手术等。PVT形成的急慢、严重程度和范围影响治疗方案的选择和疗效。

3.1 病因治疗 快速识别NCPVT的危险因素并进行病因学治疗有利于改善患者预后。如对于Behcet病应用免疫抑制疗法[21],在PNH病应用依库珠单抗[22]等,均被报道可改善患者预后。MPN患者PVT的处理需要多学科联合,包括血液内科、消化和肝病内科、介入放射科和普通外科等。对于合并潜在MPN的NCPVT患者,应立即开始抗凝治疗。血小板计数升高患者是否需要抗凝和抗血小板聚集的联合治疗,目前还没有足够的证据[23]。对于存在血细胞计数显著升高的MPN患者,还应该接受抗增殖治疗和/或放血治疗,以使外周血细胞计数正常。若病因为脓毒性门静脉炎,则需要根据药敏试验长期应用抗生素治疗[24]。

3.2 抗凝治疗 尽早抗凝可有效安全治疗近期NCPVT已是共识。与肝硬化并发PVT明显不同的是,近期形成的NCPVT多无食管胃静脉曲张等并发症,故消化道出血可能性小,可确保抗凝的安全性,通常不需要额外预防消化道出血的措施。对于近期发生NCPVT的患者,尤其对于有症状者,建议立即开始抗凝治疗[12],以防止血栓扩展和降低肠坏死发生率,并且可以提高门静脉再通率。若在出现症状的一周内开始抗凝,门静脉再通率可达60%,而如治疗延迟,如在第一个月内开始,再通率只有20%[18]。抗凝的疗程至少6个月,部分可延长至12个月,直至门静脉再通。对于有永久性血栓前状态和有血栓形成高危因素,如MPN、PNH、白塞氏病、抗磷脂综合征、自发性静脉血栓形成的个人或一级家族史或血栓性肠坏死史的患者,建议长期抗凝治疗。关于抗凝治疗的药物选择,Baveno VII专家共识建议从低分子量肝素(LMWH)起始,后续可改用维生素K拮抗剂(VKA)序贯治疗。近年来,直接口服抗凝剂(DOAC)也成为抗凝治疗的重要选择,作用于凝血因子IIa或Xa,其优点包括降低大出血风险、每日固定剂量一到两次、起效快、半衰期短、与食物和药物的相互作用有限及不需要检测等[2]。但服用DOAC者,要监测肝功能,Child-Pugh B级或C级患者应谨慎使用或使用其他抗凝药[12]。此外,有研究认为DOAC会增加胃肠道出血风险[25]。因患有PVT患者本身可能有更高的胃肠道出血风险,所以这一直是关注的焦点。但在一项330例NCPVT患者的研究发现,DOA的出血并发症与LWMH组相似,但优于VKA组,认为DOAC似乎对于NCPVT的治疗是有效且安全的[26]。虽然数据有限,但DOACs正在成为普通内科血栓形成患者的常用疗法。[20]

3.3 溶栓治疗 溶栓治疗PVT的证据较少,在NCPVT患者的应用报道较肝硬化并发PVT患者更少。但可以参考深静脉血栓的治疗经验,并结合NCPVT患者特点制定溶栓治疗方案。溶栓前需要严格排除禁忌证,如近期大手术、创伤史、未控制的活动性出血、严重高血压、主动脉夹层等。溶栓治疗的最佳适应证是急性症状性PVT,尤其是经抗凝治疗后症状无缓解或血栓仍进展者。溶栓治疗的方法主要包括全身溶栓和局部溶栓。局部溶栓包括经皮肝穿刺、经颈静脉穿刺或肠系膜上动脉置管溶栓等。在溶栓治疗期间,需密切关注出血相关并发症。

3.4 介入治疗 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是对症状性PVT抗凝治疗无效或进展患者的有效治疗方法。在肝硬化并发PVT及门静脉海绵样变患者,TIPS的作用已逐渐得到认可。当慢性NCPVT患者出现门静脉高压相关严重并发症时,如食管胃静脉曲张破裂出血或腹水,TIPS可考虑为一线治疗。由于肝脏储备功能基本正常,这些患者TIPS术后发生肝性脑病和肝衰竭的风险显著低于肝硬化患者。但是,慢性NCPVT患者大多出现门静脉海绵样变,故TIPS难度大、手术风险较高,因此需要根据患者具体病情评估决定。在近期NCPVT患者,如抗凝或溶栓治疗无效,尤其是血栓进展或腹痛等症状无缓解,应当评估TIPS治疗。有研究认为,在严格选择适应证的NCPVT患者,TIPS治疗具有较高的再通率,并且介入并发症和病死率较低,是一种较好的介入治疗方法[27]。

3.5 外科治疗 当近期NCPVT患者接受抗凝等治疗后腹痛仍进行性加重,或出现便血、乳酸酸中毒、肠管扩张、明显腹膜炎体征等提示肠缺血坏死等表现时,应该联合外科医师及时评估手术指征。对于慢性NCPVT合并门静脉高压患者,脾脏切除术应当慎重,会导致患者失去通过脾静脉进行分流的机会,尤其是合并MPN者,脾脏很可能承担髓外造血功能,顾更应尽可能保留脾脏[4]。

3.6 门静脉高压相关并发症的防治 对于慢性NCPVT患者,建议预防和治疗门静脉高压相关并发症[2, 20]。肝硬化患者使用β-受体阻滞剂和内镜治疗相关的原则同样适用于NCPVT患者。美国肝病研究协会(AASLD)指南指出,内镜下静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation,EVL)可以在不停止抗凝治疗的情况下安全进行。抗凝治疗应尽快开始,而不应延迟到静脉曲张根除或充分的β-受体阻滞剂治疗完成后[20]。

4 总结

综上所述,目前有关NCPVT方面的研究相对较少,更缺乏前瞻性随机对照试验等高质量的研究报道。针对NCPVT的诊断,强调早期识别、早期发现,以尽早开始治疗,改善预后。关于NCPVT的治疗,各种治疗方法均有利弊,应根据患者不同的临床特点采用个性化的治疗方案,但抗凝治疗仍然是NCPVT的一线和初始治疗。需强调的是,对每一例NCPVT患者都要努力寻找潜在的病因,因为相当一部分患者的预后取决于潜在疾病的转归。今后的研究方向需要有更多的证据来帮助制定更加合理的临床诊疗模式。