肝硬化门静脉血栓形成诊治新进展

张 明

门静脉血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)被定义为门静脉主干或其分支内血栓形成,伴或不伴延伸至脾静脉或/和肠系膜上静脉的栓子[1,2]。PVT的出现给肝硬化患者后续治疗,不论是急性出血、腹水还是肝移植,都带来更多技术上的困难。因为PVT的存在可导致肝门静脉灌注减少和实质萎缩,还可导致门静脉高压进一步加重和肝功能恶化,发生失代偿事件和死亡的风险也显著增加,影响预后[3]。这类患者发生急性食管胃静脉曲张时,控制急性出血失败的风险较无PVT者增加3倍。在规律内镜治疗过程中,消除静脉曲张的时间也更长。本文就肝硬化并发PVT做一介绍,供相关专业医生参考。

1 肝硬化并发PVT的流行病学

肝硬化并发PVT患病率和发病率受被研究者性别、年龄、基础肝病病因、肝功能分级、失代偿事件、是否接受脾栓塞或脾脏切除和临床诊断方法等的影响。一般人群PVT患病率大约为1%,而肝硬化患者并发PVT的总体患病率为5%～20%,年发病率为3%～17%[1,2]。肝硬化患者PVT的发生风险是一般人群的7倍。有研究显示,在代偿期肝硬化患者,PVT发病率与病程有关,1 a、5 a和10 a总体患病率分别为4.6%～12.8%、10.2%～20.0%和38.7%。在CTP评级为A/B级患者,1 a、3 a和5 a发病率分别为4.6%、8.2%和10.7%,且随着肝功能恶化及肝硬化病程的延长,发病率逐年增加。在我国最常见的乙型肝炎肝硬化患者,1 a、5 a和10 a PVT发病率大约为12%、20%和40%。在等待肝移植的肝硬化患者,大约为8%～25%[4]。在合并肝细胞癌(HCC)的患者,这一比例增加到40%[2]。

2 肝硬化并发PVT的发生机制

肝硬化并发PVT的形成既有门静脉局部因素,也有全身因素。具体机制尚未完全阐明,但也可以用菲尔绍( Virchow) 静脉血栓形成的三要素,即血流速度、局部血管损伤和血液高凝状态来解释[1,2,5,6]。在一个特定的患者,往往其中一种占主导或者为始发因素,三种因素同时参与发病。肝硬化患者肝脏结构发生改变,肝内纤维组织增加、肝血窦破坏、肝血管内皮对缩血管物质敏感增加,而对扩血管物质敏感性降低,导致肝内血管阻力增加。同时,内脏动脉扩张,脾脏增大,脾动脉血供增加,导致门静脉血流量增加。肝硬化门静脉高压患者还存在广泛的门-门分流血管,这些血管间形成“盗血”,上述因素的综合作用将导致门静脉血流速度减慢,甚至在部分患者因为胃/脾肾分流,导致门静脉出现涡流或者逆肝血流。一旦门静脉血流速度低于15 cm/s,发生PVT的风险将增加10～20倍[7]。肝硬化患者各种促凝和抗凝因子水平均发生变化,使得患者的凝血系统处于脆弱的再平衡状态。传统的观点认为,肝硬化患者处于易出血状态,但最新的研究证据却显示,肝硬化患者处于高凝状态,只是不能被传统的出凝血检查项目确定而已[8]。肝硬化患者肠道细菌易位导致持续的低水平内毒素血症,细菌脂多糖(LPS)可以增加内皮细胞分泌凝血因子VIII,并增加血小板的促凝活性,同时降低血栓调节蛋白活性。因此,在肝硬化患者,两个重要的促凝因子,即血管性血友病因子(vWF)和因子VIII水平通常升高,而抗凝因子,如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶III(AT-III)水平却显著降低[5]。此外,一些遗传性基因突变被认为与肝硬化并发PVT的发生相关。在12.0%～69.5%肝硬化患者,可发现至少一项遗传性易栓症基因突变,这些基因包括因子V Leiden、20210A凝血酶原、高血浆同型半胱氨酸相关的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、JAK2 V617F、血管性血友病因子切割蛋白酶和抗磷脂抗体阳性等[2]。但也有研究发现,不论是凝血因子水平发生改变,还是遗传性易栓症基因突变,与肝硬化并发PVT发病的相关性并不明显。

门静脉压力升高和肠道细菌易位均可导致血管内皮损伤,在进一步加重门静脉高压的同时,还可引起门静脉血管内膜增生。对肝硬化门静脉血栓和门静脉进行病理学研究发现,门静脉血栓含更丰富的纤维蛋白原,这与深静脉血栓及动脉血栓完全不同。通过显微镜和电镜观察门静脉可发现门静脉血管内膜增厚和门静脉内膜纤维化[9]。在肝硬化并发PVT患者,有约7.2%患者即使不治疗,也会出现闭塞的门静脉再通,而这在DVT几乎不会出现[10]。需要注意的是,即使PVT再通,对肝硬化患者总体预后并无正面的影响。在自发性再通的PVT患者,分别经过约47个月和63个月的随访,有大约21%和45%患者PVT再发。因此,对于自发性再通的PVT患者仍需密切监测门静脉的通畅性。对于出现PVT门静脉闭塞的患者,即使出现门静脉再通,其预后也比无PVT的患者要差[11,12]。综上所述,肝硬化并发PVT的发生机制不能简单的用Virchow 静脉血栓形成三要素来解释,也与动脉血栓有所不同,需要更多的研究来确定其确切的发生机制[6]。

3 肝硬化并发PVT形成的影响因素及预测模型

多种因素可影响肝硬化患者PVT的形成,但最重要的还是门静脉高压的严重程度。一般而言,门静脉压力越高,PVT形成的风险越大。一般人群用来评价凝血功能的指标,如PT、APTT、INR等,不适合用于评价肝硬化患者的凝血功能状态。通常认为,INR越大,出血的风险越大,但在肝硬化患者,多项研究却显示,INR大的患者,出现PVT的风险也越大。可能原因是,INR大的患者肝功能差。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患者出现PVT的风险极高,可能与NASH患者高炎症状态有关,也可能与NASH患者的纤溶酶原激活物抑制剂水平和蛋白C水平降低有关[13]。HBV和酒精性肝硬化患者PVT的发生率也相对较高,而自身免疫性肝病导致的肝硬化患者PVT发生率则较低[14]。脾脏越大,发生PVT的风险也越大,原因可能是脾脏大的患者门静脉压压力高,肝功能差,门静脉血流量大,血流速度也慢。脾脏切除是国内基层医院治疗门静脉高压相关并发症的一种重要手段。然而,在脾脏切除术后,门静脉血流速度降低、血管内皮损伤,术后血小板迅速升高,使得门静脉血栓发生风险增加10倍。非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blockers, NSBBs)在降低门静脉压力的同时,也减少了入肝血流和门静脉血流速度,有meta分析显示,使用NSBBs的肝硬化患者PVT发生风险增加4.6倍。但需要注意的是,使用NSBBs的患者一般病情相对更为严重,肝功能更差,门静脉压力也更高,这些患者发生PVT的风险也更大,可能与是否使用NSBBs没有直接的关系[15]。糖尿病不仅与静脉血栓栓塞(venous thrombus embolism, VTE)和动脉血栓密切相关,越来越多的研究也证实,糖尿病也是肝硬化并发PVT发生的危险因素之一。内镜下静脉曲张硬化治疗、腹部手术、脾切除术、门系统分流手术等均是导致内皮损伤的因素,均被认为是PVT发生的危险因素。同时,这些操作也不可避免地会影响门静脉血流,也是促进PVT形成的因素。其他影响PVT的危险因素还包括低白蛋白血症、贫血、高胆红素血症、炎症、创伤和肿瘤等[16]。一项大规模前瞻性对照研究发现,所有促凝和抗凝因子水平的变化不足以预测肝硬化并发PVT形成。目前,也没有可以预测PVT形成的公认的预测模型[17]。在2016年曾有人提出了3个主要因素,加7个次要因素的预测模型。该模型的三个主要因素分别是CTP 评分B级或C级、既往PVT病史和血栓形成前的危险因素,如因子V Leiden突变、凝血酶原基因突变和MTHFR突变等。七个次要因素分别是粗大的门静脉分流道或孤立性胃静脉曲张、肝细胞癌、既往或活动性全身静脉血栓事件、急腹症、新发或恶化的门脉高压并发症、近期接受内镜、放射介入或腹部外科手术治疗和门静脉血流速度小于15 cm/s。若患者出现2项主要加2项次要或1项主要加4项次要条件,则提示肝硬化发生PVT的可能性很大,但该模型尚需进一步验证[18]。

4 肝硬化并发PVT的分型与分期

通常,根据门静脉血栓的严重程度和发病缓急,对PVT进行分类。不管那种分类方式,目前均未得到一致的认可。从血栓严重程度进行分类,目前应用较广泛的标准是Yerdel 于2000年提出的分级[19]。该分级将PVT分为四级,依次为1级：血栓占据门静脉管腔的 50% 以内,伴或不伴轻度肠系膜静脉血栓;2级：血栓占据门静脉管腔的 50% 以上或完全占据门静脉管腔,伴或不伴轻度肠系膜静脉血栓;3级：门静脉和近端肠系膜静脉完全血栓;4级：门静脉、近段和远端肠系膜静脉完全血栓。Yerdel分级主要根据PVT累及的解剖部位进行分级,对肝移植术前风险和术后预后评估价值较大,对经颈静脉肝内门体分流(transjugular intrahepatic portosystemic shunts,TIPS)手术也有一定的指导意义,但对指导抗凝治疗的意义不大。为了完善分型或分级,并对治疗方案和预后提供指导意义,此后多种分型方法被提出来。如2006年Baure分类、2010年Baveno V分类、2016年Sarin分类、2019年Bhangui分类和2021年Northup分类等[20]。这些分类方法不仅包括PVT的位置、程度及范围,还包括血栓的病程、临床表现,以及潜在肝脏疾病的类型、对治疗的反应等多个方面。这些分类方法的优点是比较全面,对指导治疗及判断预后有一定的帮助。同时,也可用于非肝硬化门静脉血栓,但参数较多,临床广泛应用较为困难。我国学者提出了一种简便易行的分类方法,即将PVT分为附壁、部分性、阻塞性和条索化四种类型,但尚未在国际上得到推广应用。

根据血栓形成的急慢程度,可将血栓分为急性(acute)血栓和慢性(chronic)血栓。也有学者将6个月内的血栓定义为近期形成的(recent)血栓,将大于6个月的血栓定义为慢性血栓。我国肝硬化门静脉血栓共识意见不推荐根据发病时间将肝硬化 PVT 分为急性和慢性,而推荐依据是否存在 PVT 相关的临床症状进行分期,分为急性症状性PVT和非急性症状性PVT。若肝硬化患者存在急性腹痛、恶心、呕吐等 PVT相关症状,则定义为急性症状性 PVT;若无相关症状,则定义为非急性症状性 PVT[1]。此外,还可根据血栓的状态将血栓分为进展期血栓、稳定期血栓和消退期血栓。需要注意的是,部分患者在门静脉血栓形成后的一周之内,在门静脉周围即可出现海绵样血管。因此,不能将门静脉海绵样变性等同于慢性PVT。

5 肝硬化并发PVT的诊断与鉴别诊断

肝硬化并发PVT的诊断相对容易,本文仅简要介绍肝硬化并发门静脉栓子良恶性的鉴别进行讨论。良性栓子在影像学上表现为：动脉增强期血管腔内物质不强化、无团块化形成特征、门静脉壁无破坏或无中断/不连续特征。恶性栓子的影像学特征包括：栓子呈膨胀性生长、动脉期栓子强化、新生血管影、超声见门静脉栓子内有动脉血流。曾有研究认为,如果门静脉直径大于23 mm,则诊断恶性门静脉栓子的敏感性达86%,特异性接近100%。如果临床影像学特征不能确认良恶性,可行CT引导下门静脉穿刺活检。最近提出了良恶性PVT鉴别诊断的A-VENA标准,该标准含4个影像学特征,即门静脉扩张、动脉期强化血栓、新生血管、PVT与肝细胞癌病灶距离<2 cm和AFP>1000 ng/dL。当满足以上5条标准中的3条时,诊断恶性PVT的敏感性和特异性分别为100%和94%,阳性预测值和阴性预测值分别为80%和100%[21]。

6 肝硬化并发PVT的临床表现

临床表现取决于血栓形成的速度、门静脉阻塞程度、是否延伸到肠系膜上静脉/脾静脉和基础肝脏疾病等因素。非闭塞性急性血栓往往无症状,或者仅仅表现为非特异性消化道症状。急性闭塞性门静脉血栓往往有比较明显的腹部症状,如急性发作的腹痛、腹胀、便血、腹泻等。若血栓蔓延至肠系膜上静脉并导致血管闭塞,则可出现肠缺血坏死的临床表现,如便血、肠梗阻、肠穿孔、腹膜炎、休克和多器官功能衰竭(MODS)等[22]。急性PVT伴发腹水不常见。急性PVT导致肝脏门静脉血供减少,肝脏出现缺血缺氧性损伤,可诱导慢加急性肝衰竭(ACLF)。同样,ACLF的全身炎症反应和肠道的内毒素血症也可诱导急性PVT的发生,两者互为因果,形成恶性循环。通常,在行临床影像学检查时偶然发现慢性非闭塞性门静脉血栓。因此,常常无症状。经过数周至数月的进展,门静脉逐渐闭塞后,门静脉血栓变成慢性血栓,门静脉周围形成多发的侧枝循环,这些侧枝循环可以是门-门分流,也可以是门-体分流。至此,门静脉海绵样变性形成。慢性门静脉血栓和门静脉海绵样变性通常无症状,往往是在出现消化道出血或者常规复查时被发现。因为慢性门静脉血栓患者胆管周围吻合支的形成,导致胆道慢性缺血、受压,出现胆管扩张和狭窄,进而出现瘙痒、阻塞性黄疸和胆管炎的表现,被定义为门脉性胆道病[23]。在稳定的肝硬化并发PVT患者,若出现门静脉高压加重的临床表现,如食管胃静脉曲张破裂出血、腹水加重或对利尿剂反应减弱、腹膜炎等,应重新评估PVT的状态。这些患者往往新发PVT或者既往PVT进展。不论是急性闭塞性PVT,还是慢性PVT急性进展导致的门静脉主干/肠系膜上静脉闭塞,均可引起肠梗阻、肠坏死,病死率极高。一旦肝硬化并发PVT患者出现上述临床表现,应及时进行外科干预,或者行TIPS手术再通闭塞的门静脉和肠系膜上静脉[24]。

7 肝硬化并发PVT的治疗

抗凝治疗的优势在于可维持正常血管内血流、防治血栓蔓延及再发、降低其他相关并发症的发生风险。能否接受抗凝治疗以及抗凝治疗的疗效取决于血栓阻塞的位置、血栓形成的速度、闭塞的程度、潜在疾病的严重程度等。目前,在国际指南中,仅仅对肝移植候选者建议抗凝治疗,对非肝移植候选者是否需要抗凝治疗尚无共识。Baveno VII推荐抗凝治疗的适宜人群包括3类：形成6个月内的血栓、症状性血栓和肝移植候选人群。AGA推荐急性和亚急性肝硬化并发PVT进行抗凝治疗。我国肝硬化门静脉血栓上海共识推荐对急性症状性血栓、等待肝移植者和延伸至肠系膜上静脉的血栓进行抗凝治疗[1]。诊断时PVT严重程度并不能预测抗凝治疗的效果,但血栓越广泛再通的可能性就越低。对肝移植候选人群抗凝治疗的目的是防治血栓再次形成或进展,以保证移植过程中有充分的门静脉吻合,降低移植术后并发症发生率和病死率[2,4]。肝硬化并发PVT抗凝治疗的再通率为66%～71%,完全再通率为41.5%～53.0%,血栓进展率仅为5.7%～9.0%。门静脉完全再通的肝硬化并发PVT患者生存率更高[25]。对抗凝治疗反应较好的因素包括非肝病终末状态、血栓范围较少、肠系膜上静脉闭塞程度小于50%、血小板计数较低、既往无门脉高压相关出血、脾肿大不明显。抗凝治疗的疗程至少持续6个月。对于出现过肠系膜上静脉血栓及肠坏死的患者,以及存在凝血基因异常的患者,建议终身抗凝治疗。抗凝治疗的药物包括维生素K拮抗剂(华法林)、低分子肝素(low molecular weight heparin ,LMWH)/肝素及新型口服抗凝药物(direct oral anticoagulants,DOAC)。阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫一般不用于肝硬化并发PVT的治疗。

华法林的治疗窗比较窄,且容易受食物和药物的干扰,治疗过程中PT和INR升高水平受基础肝病的影响较大,剂量调整和监测比较困难。LMWH是急性PVT治疗的首选。LMWH不需要监测INR,也极少导致血小板下降,临床应用的时间较长,经验较多,但其最大的缺点是只能注射,同时需根据肾功能调整注射剂量,而肝硬化患者肾功能往往很脆弱。此外,肝硬化患者往往AT III水平较低,而LMWH需要与AT III结合发挥抗凝作用。因此,在肝硬化患者低水平的AT III可能影响LMWH的疗效。DOAC又可分为直接凝血酶抑制剂(达比加群)和因子Xa抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等)。DOAC经肝脏的代谢率从高到低依次为阿哌沙班为75%、利伐沙班为65%、依度沙班为50%、达比加群为20%、贝曲沙班为18%[26-28]。所有DOAC类药物均不推荐用于肝功能C级患者,但均可应用于肝功能A级患者,且不需要调整剂量。阿哌沙班、依度沙班和达比加群可谨慎应用于肝功能B级患者[26-28]。DOAC和LMWH在有效性和安全性方面,均优于华法林,DOAC相较于LMWH使用更为方便。LMWH和华法林均可阻止PVT进展,在提高PVT的再通率方面,LMWH似乎更有效。抗凝治疗的主要风险是出血,轻微出血和大出血的概率分别为3.3%和11.0%,但这与非抗凝治疗患者并无显著性差异[29,30]。

TIPS是肝硬化并发PVT经抗凝治疗失败或者有禁忌证患者的治疗手段[31-34]。PVT的其他治疗方法包括栓子切除和溶栓治疗。曾有学者比较经肠系膜上动脉的间接溶栓和TIPS技术在急性PVT中的应用,结果显示两者的有效性和安全性无显著差异[35]。与抗凝治疗比,任何途径的溶栓治疗均存在与操作相关的较高的并发症发生率和病死率。因此,目前仅推荐在少数有经验的中心,对抗凝治疗无效、有缺血坏死风险的患者行溶栓治疗。