健脾养胃法对老年胃癌晚期患者肿瘤标志物水平、免疫功能及长期疗效影响研究

曹爽,贾文文,胡佳,田伟,刘美,朱劼,程念

(1.河北省中医院检验科,河北 石家庄 050000;2.河北省中医院脾胃二科,河北 石家庄 050000;3.石家庄市第八医院检验科,河北 石家庄 050081;4.河北医科大学附属第四医院检验科,河北 石家庄 050000)

我国胃癌年增长人数高达40多万,病死人数超过29万,位居恶性肿瘤死亡第3位[1]。胃癌发病早期基本无明显症状,通常在确诊时已为中晚期,老年胃癌患者居多,且病死率较高。临床应用放疗、化疗干预,其中化疗一般通过直接作用于肿瘤细胞增殖周期,发挥肿瘤细胞增殖或转移的抑制作用,但由于化疗药物缺乏对细胞毒性的特异性选择,且老年胃癌晚期患者机体耐受力极差,无法耐受放化疗带来的损伤,容易诱发一系列化疗相关毒副反应[2],尤其以骨髓抑制及胃肠道反应为主,临床尚无确切的干预手段进行治疗,使治疗计划无法正常进行。中医药具有其独特的治疗理论体系,临床研究发现将其与化疗联合应用能显著改善免疫功能状态,对病情发展具有延缓作用[3],从而促进化疗方案顺利执行,尤其适合远期的巩固治疗。祖国医学认为胃癌的根本在脾胃,《景岳全书》中提及“凡脾胃不足及虚弱失调之人,多有积聚之病”,因此临床一般采取健脾养胃的治疗大法,但临床相关研究资料缺乏,基于此本项目就健脾养胃法对老年胃癌晚期患者肿瘤标志物水平、免疫功能及长期疗效影响进行研究,研究如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集我院2019年6月—2022年6月肿瘤科收治的晚期胃癌患者95例。予以随机数字分配法分试验组与对照组,试验组48例,男28例,女20例,年龄55～77岁,平均年龄(65.94±6.97)岁,按肿瘤病理分期:Ⅲb期患者33例,Ⅴ期患者15例;分化程度:低分化15例,中分化18例,高分化15例;肿瘤位置:贲门胃底24例,胃窦15例,胃体9例;病理类型:腺癌21例,印戒细胞癌16例,黏液癌11例。对照组47例,男29例,女18例,年龄56～78岁,平均年龄(65.02±6.90)岁,按肿瘤病理分期:Ⅲb期患者34例,Ⅴ期患者13例;分化程度:低分化14例,中分化17例,高分化16例;肿瘤位置:贲门胃底25例,胃窦12例,胃体10例;病理类型:腺癌20例,印戒细胞癌17例,黏液癌10例。2组平均年龄、性别及肿瘤的分期、分化程度、位置、病理类型等相关资料进行对比无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准①西医参照《胃癌诊疗规范》[4]中胃癌的诊断标准,结合胃镜或病理活检确诊,中医参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]及《中医内科学》[6]中的辨证分型诊断标准;②符合国际抗癌联盟(UICC)及美国肿瘤联合会(AJCC)胃癌TNM分期法(第8版)[7]中Ⅲb期～Ⅴ期;③年龄≥55岁,生活质量评分(KPS)评分≥70分,预计生存时间超过3个月;④所有患者均由本人签署知情同意书,愿意参加本次研究。

1.3 排除标准①同时存在胃癌外的其他恶性肿瘤疾病者;②合并胃炎、胆囊炎、十二指肠溃疡、肝炎等严重消化疾病;③昏迷、意识不清,存在精神病或药物依赖史;④合并严重肿瘤转移;⑤合并骨髓造血障碍;⑥合并癫痫等神经系统疾病;⑦哺乳期及妊娠期者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组予以FOLFOX4方案:注射用奥沙利铂[规格:50 mg,H20171064,赛诺菲(杭州)制药有限公司]130 mg·m-2加入5%葡萄糖溶液250～500 mL中静滴,第1天;亚叶酸钙注射液(规格:50 mg,国药准字H20130017,重庆华邦制药有限公司)200 mg·m-2静脉滴注2 h;以2周为1个治疗周期。以3周为1个治疗周期并重复用药,连续治疗3个周期(9周)。

1.4.2 试验组在对照组的基础上予以健脾养胃法,处方:白术5 g、炙甘草2 g、白芍6 g、茯苓4.5 g、半夏3 g、人参5 g、当归6 g、陈皮3 g。随证加减,对胃脘隐痛者联用肉豆蔻15 g、炮姜炭10 g;针对脘痞腹胀患者,需配伍枳壳10 g及苏梗10 g;脘痛灼热者加麦冬6 g、北沙参5 g;口苦泛酸、胸骨后灼烧患者,加以淡吴萸30 g、川连180 g。上述药物水煎服,日1剂,1天2次,均饭前服用,持续服药9周。

1.5 观察指标

1.5.1 近期疗效根据RECIST实体瘤疗效[8]在9周治疗结束次日进行评估,其中完全缓解为全部肿瘤病灶消失,且至少稳定4周;部分缓解为基线病灶之最大径间的和降低超过30%;稳定为基线病灶之最大径间的和不变或减少,但不超过30%;进展为基线病灶之最大径间的和增加。临床总获益=完全缓解+部分缓解。

1.5.2 中医症状积分对治疗前后对脘腹痞闷、胸胁胀痛、食欲缺乏、便溏及神疲乏力等证候进行评分,根据症状轻重(无、轻、中、重)赋值为0、2、4、6分,分数越高表明病情越严重。

1.5.3 肿瘤标志物检测抽取治疗前后外周静脉血3 mL,离心(3 500 r·min-1)10 min,应用电化学发光法对癌胚抗原(CEA)、糖类抗原12-5(CA12-5)、糖类抗原19-9(CA19-9)和糖类抗原72-4(CA72-4)水平进行检测。

1.5.4 免疫功能采用 FACSCalibur 流式细胞仪(美国BD公司)测定CD4+、CD8+水平,并计算CD4+/CD8+值,采用IMMAGE特种蛋白分析仪对补体C3+、IgG、IgM水平进行检测。

1.5.5 胃肠道反应发生情况根据WHO抗癌药物不良反应的分级标准,对比治疗期间恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应发生情况进行观察和记录。

1.5.6 长期疗效以6个月～3年内2组生存时间作为长期疗效的评估指标。

1.6 统计学分析应用SPSS 24.0统计进行统计学分析,计量资料予以均数±标准差表示,计数资料应用%表示,分别采用单一样本t检验、单因素方差法、独立性卡方检验方法,P<0.05证实有统计学差异。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较治疗后与对照组相比,试验组临床有效率较高(P<0.05),结果见表1。

表1 2组患者临床疗效比较(n,%)

2.2 2组治疗前后中医症状积分比较治疗后,与治疗前相比2组脘腹痞闷、胸胁胀痛、食欲缺乏、便溏及神疲乏力等中医症状积分降低;与对照组相比,试验组所有中医症状积分均较低(P<0.05),结果见表2。

表2 2组患者治疗前后中医症状积分比较

2.3 2组患者肿瘤标志物比较治疗后,与治疗前相比2组CEA、CA12-5、CA19-9及CA72-4降低;与对照组相比,试验组CEA、CA12-5、CA19-9及CA72-4较低(P<0.05),结果见表3。

表3 2组患者治疗前后肿瘤标志物比较

2.4 2组患者免疫功能比较治疗后,与治疗前相比2组CD4+/CD8+、C3+升高,IgG、IgM降低(P<0.05);与对照组相比,试验组CD4+/CD8+、C3+较高,IgG、IgM较低(P<0.05),结果见表4。

表4 2组患者治疗前后免疫功能比较

2.5 2组治疗期间胃肠道反应发生情况比较治疗期间,与对照组相比,试验组恶心呕吐、腹泻发生率及程度较低(P<0.05),结果见表5。

表5 2组患者治疗期间胃肠道反应比较(n,%)

2.6 2组患者长期疗效比较2组6个月及1年生存率相比无统计学意义(P>0.05);试验组3年内生存率高于对照组(P<0.05),结果见表6。

表6 2组患者长期疗效比较(n,%)

3 讨论

胃癌是临床常见的消化道系统恶性肿瘤疾病,本病早期癌细胞组织仅存在于黏膜和黏膜下表层,早期疾病因无显著临床症状该阶段患者较少;中期癌细胞可黏膜扩散至胃壁肌层;到疾病晚期癌细胞会侵入浆膜下层或浸润周边器官组织或转移,这一阶段患者较为常见,以老年患者居多。老年晚期胃癌患者一般存在多种并发症,耐受性差,需选择适宜的治疗方案,因此临床诊治尤为关键。祖国医学根据其临床证候特点,认为本病隶属于“胃脘痛”“噎膈”“反胃”“积聚”等范畴,《医宗必读·反胃噎膈》中提及:“大抵气血亏损,复因悲思忧恚,则脾胃受伤......饮食难进,噎塞所由成也”;《外证医案》中也有提及:“正气虚则成岩”。认为脾胃亏虚,气血生化乏源,后天之本失养,正气亏虚,易感邪毒;本病病位在胃,胃与脾同属中焦,脾胃升降失常,痰湿阻滞中焦,日久痹阻经脉,血行不畅,痰气瘀结,久留不去,渐生癌毒,终致本病。而胃癌经化疗干预后正气受损,气血亏虚,脏腑功能失调,脾胃功能受损,损伤机体正气,脾胃运化失常,恶心、呕吐等临床表现尤为严重,因此晚期胃癌临床各期均多可见乏力、胃痛、食欲缺乏、嗳气以及便溏等脾胃亏虚症状,其不仅为本病发病的内在依据、贯穿始终,更与预后密切相关[9]。因此我们认为健脾养胃法乃晚期胃癌的治本之法,其用药在胃癌辨证治疗中具有关键意义。

近年来相关研究将健脾养胃应用于胃癌患者,从而发挥降低复发转移率,减轻化疗毒副反应的作用效果,卢素文等[10]选择140例胃癌患者作为研究对象,采取以健脾养胃为基础的中医治疗手段,从而显著改善胃癌患者预后。但由于本病临床情况复杂多变,应需根据患者病情进展予以辨证施治。本试验中选择健脾养胃法选择白术、炙甘草、白芍、茯苓、半夏、人参、当归、陈皮,其中白术是养胃健脾的良药,归脾经与胃经;白芍能够止痛;半夏具有止吐健脾、消肿散结的作用;陈皮能理气健脾、燥湿化痰,对于胸腹胀满、不思饮食有显著效果;茯苓能利水渗湿,健脾,宁心安神;当归能补血活血、调经止痛;炙甘草调和诸药,上述药物共奏健脾养胃,补血散结的作用。药理研究证实,白术不仅能抗肿瘤,还能减轻化疗药物的毒副反应[11]。曾有研究证实,白术中的有效成分白术内酯Ⅱ对小鼠转移瘤的瘤株能发挥显著的抑制作用[12];白芍发挥补血的主导作用,能够调节免疫功能,还能促进机体造血机能,对血红蛋白以及红细胞计数存在明显的增加作用;半夏能发挥免疫调节及抑制肿瘤作用,能促进特异性抗体形成;陈皮中有效成分能激活免疫机制,从而达到杀伤肿瘤细胞的效果[13];茯苓能使白细胞水平及造血功能提高,增强体液及细胞免疫,还能发挥抗突变、抗肿瘤等作用。王淼等[14]通过对健脾养胃方应用于胃癌化疗患者对其肠道菌群的影响进行研究发现经健脾养胃法辅助治疗能抑制肠道内产气菌群大量繁殖,使有益菌群丰度提高,逆转化疗所致的肠道菌群改变,从而有助于生活质量的提高;陈亦晖等[15]经小鼠免疫抑制模型研究发现,应用健脾养胃法能够有助于胸腺指数、脾淋巴细胞、单核—巨噬细胞及NK细胞等免疫细胞的活性提高,提示健脾养胃法能改善机体内免疫功能。

本研究通过对我院肿瘤科收治晚期胃癌患者95例的临床疗效、免疫功能指标、治疗期间胃肠道反应、生存时间进行研究,研究结果显示健脾养胃法治疗组疗后症状积分均明显低于对照组,治疗期间胃肠道反应发生情况较轻,CD4+/CD8+、C3+较高,IgG、IgM较低,生存时间较长。提示健脾养胃法能明显减轻晚期胃癌患者临床症状,能提高免疫功能,有助于减轻化疗药物不良反应,临床总获益较高,具有较高的应用价值。