基于“湿热致病”理论探讨清肠化湿法治疗溃疡性结肠炎的临床疗效及作用机制

柳娜,景威栋,景明

(1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000;2.成都锦城学院,四川 成都 610097)

湿热泄泻(damp-heat diarrhea,DHD)是临床常见的泄泻证型之一,具体指湿热蕴结,导致机体传导失司,从而引起以泄泻下痢为主的证候。其病因复杂多样,多由饮食不节、嗜食肥甘厚味导致脾胃虚弱,运化失司;或湿热毒邪侵入肠道,导致湿热内生,阻滞气机,影响气血运行,造成气滞血瘀,湿热与气滞、血瘀相搏结,肉腐成脓,形成溃结,表现为腹痛、泄下急迫、势如清水、肛门灼热、便色黄褐、秽臭、尿短黄、苔黄腻、脉滑数。溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)被认定是泄泻的现代医学概念,报道显示UC疾病活动期以大肠湿热证为主[1]。近年来有关学者在UC发病机制及预防治疗方面的研究,大大提高了我们对UC的认识,目前临床常用于治疗UC的药物包括皮质类固醇、氨基水杨酸盐和免疫调节剂以及抗生素疗法等[2]。该类药物在短期内可以缓解患者症状,但不良反应多,治疗效果不理想。

中医药基于整体观念和辨证论治的原则,具有遣方用药灵活,安全性良好等特点,在慢性疾病治疗中应用广泛。中医经典方剂作为中医理论的关键载体和临床遣方用药的常用手段,凝结了历代医家的临床实践经验,是现代中医临床治疗的主体手段[3]。中药具有调和阴阳、驱邪扶正的作用,在慢性病治疗中具有独特的优势。经过长期临床应用表明黄芩汤、芍药汤、葛根芩连汤和白头翁汤等清肠化湿的经典方剂及其加减化裁方对湿热蕴肠,气血失调为辨证要点的UC具有显著疗效,但与之相关的作用机制仍有待进一步阐明。笔者通过整理文献,就近年来清肠化湿法治疗UC的临床疗效和作用机制的报道展开综述,以期为清肠化湿方剂深入研究提供思路。

1 中医理论指导下UC的病因病机研究

中医强调人是有机统一的整体,五脏相关、六腑相应且生理与病理互为影响,中医肠腑病症的成因主要由外感邪气、内伤七情、饮食不节、先天禀赋不足等原因所致。人体肠道因与外界相通,故其生理功能易受外界的影响,李东恒在《脾胃论》中提出“肠胃为市,无物不受,无物不入,若风、寒、暑、湿、燥一气偏,亦能伤损脾胃”[4],可见外感邪气可导致泄泻发生。日常饮食不节,起居无常易损伤脾胃,导致脾胃运化功能失常、大肠传导受损、气血不畅、化腐为脓从而诱发UC发生,《素问·太阴阳明论篇》有云:“犯贼风虚邪者,阳受之;食饮不节,起居不时者,则阴受之,……阴受之则入五藏……入五藏则镇满闭塞,下为飨泄,久为肠僻......”[5]。情志失调也是肠胃病证的主要病因之一,机体对精神环境的改变而发生相应变化的一种生理适应性活动与脏腑气血密切相关,陈无择在《三因极一病证方论·泄泻叙论》所云“喜则散,怒则激,……精神夺散,以致溏泄”[6]。

中医肠腑病的病机指肠腑病症的发生、发展和变化机制,具体指脾虚湿盛、气机阻滞、湿热蕴肠、气血相博、肝脾相克、瘀血阻络等不同的病机。朱震亨在《金匾钩玄·泄泻从湿治有多法》中云:“泄泻者,水湿所为也……得此证者,或因于内伤,或感于外邪,皆能动乎脾湿。脾病则升举之气下陷……”,可见湿盛则伤脾,脾虚湿盛是导致泻痢主要诱因[6]。《医学启源》中曰:“气机阻滞也,谓肠胃隔绝,而传化失常”指出了气机阻滞可导致大小肠滞运化、传导功能失常而形成泄泻[7]。张锡纯在《医学衷中参西录》中明确提出了肠内糜烂溃疡的病机“热毒侵入肠中肌肤,久至腐烂,亦犹汤火伤人肌肤至溃烂也”这与现代的急性期UC的发病机理相符[6]。李用粹在《证治汇补·下窍门瘀血痢》中提道:“凡饱食疾走,…以及夫人经行产后,……恶血不行,凝滞于内,侵入肠间而成痢疾”,指出瘀血内壅滞肠道为泄泻发生的一个关键因素[8]。张景岳在《景岳全书·泄泻》云 “虽曰木亦能泻,实以土之受伤也……凡遇愤怒即发生泄泻者,……盖以肝木克土,脾气受伤而然”。可见恼怒忧郁引起肝气郁结,继而肝阳上亢,木郁乘土,脾失健运,而诱发泄泻[9]。综上所述,UC病因病机复杂,有虚有实,在治疗时常需结合病因病机详查细辨。

2 “湿热致病”理论指导下中医对UC的认识

UC中西医结合诊疗指南中指出:参考中医“泄泻”,则以UC患者大便次数增多为主;参考中医“便血”,患者临床表现则以便血为主,多数专家将其归为“久痢”并纳入国家管理局发布的诊疗方案中[10]。考究中医经典,《东垣十书·肠擗下血》记载:“夫肠癖者,为水谷与血另作一派时值长夏……,湿热大盛……肠澼之病甚”[11],《丹溪心法》中有曰:“赤痢乃自小肠来,白痢乃自大肠来,皆湿热为本”、“湿热相火为病甚多”[12-13]。清代医家李用粹提出“肠癖者,谓湿热积于肠中,……痢疾也”,《医学心悟》云“湿多成五泻,泻之属湿明矣,……皆能致泻宜分而治之”[6],可见古代医家早就认识到泄泻的病因与湿热关系密切。

沈洪教授提出UC初期以湿热为多,中期以血热为主,后期以血瘀为多,认为湿气黏滞,导致本病缠绵难愈,正气日损而邪气日盛,湿热之邪壅阻肠道,与肠中腐浊之气相互搏结,损伤肠脂络脉,而见腹痛、里急后重、黏液脓血便等症状[14]。此外,有学者结合临床报道进一步分析了UC的证候特点,大大提高了我们对UC的认识,刘艳等[15]采用聚类分析法分析了324例活动期UC患者的证候特点,结果显示大肠湿热证是UC活动期基本证候。秦书敏等分析了近27年UC中医证候相关研究文献104篇,共34 640例患者,同样证实大肠湿热证是最常见的证型[16]。

湿为病理产物,具有重浊粘腻之性,湿邪下注与下焦肠腑病症的形成密切相关。若湿邪下注大肠,可导致泄泻不爽、腹中胀痛、便秘或下痢脓血;若湿邪瘀阻小肠,可致腹部胀痛、肠鸣泄泻等症[17]。此外,邪热入肠,可灼伤肠腑津液,致肠道干涩,便秘难出;热盛损伤肠络,迫血妄行而致便血;邪热阻滞气机,清浊不分,则可见肠鸣泄泻[18]。显然,当湿热二邪客于肠道与肠腑气血相搏,导致的腹泻、便脓血黏液、肛门灼热、烦热口渴、小便短赤、舌红苔黄腻、口苦口臭、脉滑数或濡数等症[19-20],临床结肠镜检查可见的肠黏膜充血、黏膜溃疡、脓性物等,病理检查观察的炎性细胞浸润、隐窝脓肿,黏膜表层糜烂、溃疡和肉芽组织形成等,皆为典型湿热之象[21-22]。古代经典名方及现代药理学研究针对UC以“湿热内蕴”为其发病关键,采用以白头翁汤、芍药汤、黄芩汤、葛根芩连汤及其加减方等具有清肠化湿作用的复方在临床治疗中取得了较好的疗效。

3 清肠化湿方剂治疗UC的临床应用

刘河间提出“故治痢者,必用寒以胜热,燥以胜湿,少加辛热佐之,以为发散开通之用,如此无不愈者。”,目前临床应用清肠化湿法治疗UC的研究相继报道,所用方剂各不相同,均取得较好的治疗效果[23]。王萍丽等[24]研究发现芍药葛根汤治疗UC相比西药柳氮磺胺具有更优的效果,症状缓解更快。张广茹从临床有效率、中医证候积分、血清炎症分子以及肠镜下黏膜评分方面综合评价了加味芍药汤和美沙拉嗪的治疗UC的效果,结果显示加味芍药汤效果显著,各指标评分优于美沙拉嗪[25]。中药灌肠具有起效快、不良反应小等特点,研究显示中药灌肠联合口服治疗效果更佳,田立军[26]研究了白头翁汤内服联合中药灌肠治疗UC的临床效果,结果显示白头翁内服联合中药灌肠整体治疗效果明显优于西药美沙拉嗪。李荣[27]应用加味芍药汤保留灌肠治疗UC,结果表明加味芍药汤保留灌肠有助于提高临床疗效。

随着西方医学的引进,近年来以中西医结合治疗UC的临床报道陆续增多,赵明等[28]随机将86例病例分为对照组和治疗组,对照组采用西药常规治疗,治疗组在对照组治疗基础上予白头翁汤合黄连解毒汤加减治疗,结果显示治疗组UC患者肠黏膜和组织病理状况明显优于对照组。靳瑾等[29]选定了20例UC患者在美沙拉嗪治疗基础上加用黄连解毒汤治疗30 d,之后对患者的大便样本进行菌群分析,结果显示黄连解毒汤可以显著改善UC患者的肠道菌群失调症状。刘向龙等[30]纳入84例病例,随机分为对照组和实验组,对照组给予美沙拉嗪及整肠生治疗,实验组在对照组的基础上联合自拟以白头翁、黄连、黄芩、黄柏等中药组成的清肠化湿方治疗,研究发现,自拟清热利湿方联合西药治疗湿热泄泻可以较明显地提高疗效。韦勤等[31]以湿热泄泻患者联用美沙拉嗪和加味白头翁汤治疗,研究发现联用美沙拉嗪和加味白头翁汤治疗可显著改善患者中医症候,临床疗效明显优于单用美沙拉嗪。李小菲等[32]也证实了加味芍药汤治疗湿热泄泻可有效缓解患者临床症状,改善结肠镜检查结果及结肠组织病理表现,减轻炎症反应,且效果优于单纯用美沙拉嗪治疗。

中医针刺、穴位贴敷以及穴位埋线等疗法能够调整人体脏腑阴阳气血、疏经通络,在治疗UC中起到了重要作用。顾秀云等[33]研究发现黄芩汤加减联合针刺治疗湿热泄泻效果显著,显著降低中医证候积分,明显改善机体应激指标水平。毕文秋[34]研究发现白头翁汤结合针灸治疗可减轻结肠炎症反应,促进机体免疫功能恢复,疗效显著,且安全性良好。穴位埋线可疏通机体经络、调整阴阳脏腑平衡。王思谦[35]选定 40 例UC患者给予中药保留灌肠联合穴位埋线,结果表明中药保留灌肠联合穴位埋线治疗 UC 可有效缓解临床症状。

4 清肠化湿方剂治疗UC的作用机制研究

UC是一种由免疫介导的慢性、反复性发作的炎症性肠病,其发病机制复杂。多数学者认为免疫失衡、肠黏膜屏障受损、肠道微环境紊乱以及凝血功能异常等多个因素的改变在UC发病机制中发挥了重要作用。考究研究报道发现针对UC以“湿热内蕴”为其发病关键,采用以白头翁汤、芍药汤、黄芩汤、葛根芩连汤及其加减方等具有清肠化湿的复方在UC治疗中疗效显著,其作用机制见图1、表1。

表1 清肠化湿中药复方治疗UC的作用机制

图1 清肠化湿法治疗UC的作用机制简图

5 小结与展望

临床用于治疗UC的清肠化湿类中药复方众多,如:白头翁汤、葛根芩连汤、芍药汤、黄芩汤及其化裁方如“清肠化湿方”“清肠化湿枢方”等,该类复方均具有清热燥湿、行气活血之功。在临床运用上,除最广泛应用的内服外,清肠化湿方药还常与灌肠、针灸等中医特色疗法相结合,或是与西药联合使用,都能明显提高总有效率,改善临床症状。随着现代药理学和分子生物学的发展,清肠化湿类中药复方治疗UC的作用机制也逐渐被揭晓,可通过促进肠黏膜修复、恢复肠道菌群紊乱、调节免疫平衡、抑制炎症反应、缓解氧化应激损伤、改善代谢紊乱等改善UC病变。

随着人们生活方式和饮食习惯的改变,UC在我国发病率逐年增高,但在其治疗方面仍需要一些进步。笔者整理文献发现,清肠化湿复方临床研究多以中药复方口服或灌肠联合西药治疗效果最佳,但有关报道普遍存在样本量较少、评价指标单一、前瞻性较少等问题,今后应立足疗效提升,开展设计严谨的大样本、多指标的研究提升研究结果的可靠性。在清肠化湿类中药复方治疗UC的机制探讨研究中,动物模型建立方面主要以葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium salt,DSS)、三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid sol,TNBS)及二硝基苯磺酸(2-nitrobenzenesulfonic acid,DNBS)等化学药物刺激肠道急性炎症,存在模型不稳定、致死率高等问题。结合中医证候因素,建立相关的病证结合模型,更有利于研究不同证型UC的治疗方案。另外,中医从整体出发,辨证论治,在UC治疗中发挥了优势,但中药复方汤剂普遍存在不便服用、生物利用度低等问题。随着小檗碱、黄芩苷、大黄酸等中药单体治疗泄泻、痢疾的报道出现,后期精确筛选更多治疗UC的中药单体,并结合现代化的制药技术研发结肠部靶向释放的中药单体制剂是一个新的研究方向,有助于促进中医遣方用药更加精准,从而更高效地治疗UC相关疾病。