合并SMARCA4 缺失突变胸部肿瘤治疗的研究进展

王常禄 ，张琴，刘咪娜，朱蕾

上海市胸科医院1 放疗科，2 病理科，上海 200030

2015 年，法国学者Le Loarer 等[1]在对一些未分型的肉瘤样本进行RNA 测序时发现，19 例患者的样本中存在交配型转换/蔗糖不发酵相关、基质相关、依赖细胞骨架调节剂的染色质亚家族A 成员4（mating-type switching/sucrose non-fermenting related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin,subfamily A,member 4，SMARCA4）基因表达缺失。SMARCA4基因位于染色体19q13，其编码的蛋白是腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）依赖的染色质重构复合物交配型转换（mating-type switching，SWI）/蔗糖不发酵（sucrose nonfermenting，SNF）的一部分。经随访发现，这些合并SMARCA4缺失突变患者的临床表现惊人的相似[1]：①30～35 岁；②有重度吸烟史；③有纵隔-肺部压迫性生长的肿块；④中位生存期仅6～7 个月。研究者又将这类肿瘤与合并SMARCA4 缺失的卵巢高钙血症型小细胞癌（small cell carcinoma of the ovary- hypercalcemic type，SCCOHT）、合并SMARCB 缺失的恶性横纹肌肿瘤（malignant rhabdoid tumor，MRT）以及普通肺癌进行比较，结果发现，在基因转录过程方面，这类肿瘤与肺癌截然不同，但与SCCOHT 和MRT 有相同之处。因此，研究者提出了“合并SMARCA4缺失突变的胸部肿瘤”这一分类概念。2020 年，Rekhtman 等[2]证实了这一类肿瘤的组织起源是肺组织。本文对合并SMARCA4缺失突变胸部肿瘤治疗的研究进展进行综述。

1 病理学特点及诊断标准

Schoenfeld 等[3]分析了4813 例非小细胞肺癌患者的临床资料，发现407 例（8%）患者合并SMARCA4基因突变，并且根据突变类型的不同，将患者大致分为两类。类型1 主要包括截短突变、融合突变和纯合缺失突变，类型2 则主要包括错义突变。与此同时，该研究还发现，与SMARCA4野生型肿瘤相比，SMARCA4突变型肿瘤更容易合并Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、丝氨酸/苏氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11，STK11）和kelch 样ECH 相关蛋白1（kelch like ECH associated protein 1，KEAP1）突变。SMARCA4基因突变与SMARCA4 表达缺失是否有必然的联系？答案是否定的。Rekhtman 等[2]研究发现，2 例分化差的胸部恶性肿瘤患者的免疫组化结果显示SMARCA4 表达缺失，但二代基因测序却未发现相应的基因缺失突变，推测可能是由于基因结构变异（例如基因移位）导致了表达障碍，因此，免疫组化在疾病诊断中具有重要性，确诊应以免疫组化表达缺失为准。2019 年，Perret 等[4]研究发现，绝大部分合并SMARCA4 缺失的胸部肿瘤可表达上皮组织特异性标志物[如广谱细胞角蛋白或上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）]，证实其起源于上皮组织，并提出了这类肿瘤的病理诊断标准：①横纹肌样细胞表型或分化差；②SMARCA4 和SMARCA2 表达完全缺失；③局部或广泛表达至少以下2 种标志物，包括性别决定区Y 框蛋白2（sex determining region Y-box 2，SOX2）、CD34 和婆罗双树样转录因子4（spalt like transcription factor 4，SALL4）。Lin 等[5]将47 例合并SMARCA4缺失突变的胸部肿瘤患者分为未分化癌组（n=25）和非小细胞肺癌组（n=22），结果发现，除未分化癌组中晚期患者比例略高于非小细胞肺癌组（56.0%vs40.9%）外，两组患者在发病年龄、性别、吸烟史、远处转移情况以及远期生存情况方面均大致相似。因此，可以将这些患者作为一类共同的亚群进行研究。

2 临床表现

合并SMARCA4缺失突变的胸部肿瘤患者的临床表现如下[1-2,4-7]：①发病年龄集中在30～50 岁，但跨度较大（27～90 岁）；②男性发病率高于女性（男∶女=6.7∶1）；③吸烟患者比例较高；④肿瘤常见发生部位依次为纵隔、肺、胸膜；⑤肿瘤体积较大，平均最大径为101 mm（12～240 mm）；⑥超过80%的患者发生远处转移，常见的转移部位为淋巴结、骨、肾上腺、腹膜等，少见脑转移；⑦预后极差，平均总生存期为5～6 个月，与类型2 的突变群体比较，类型1 群体的预后更差。

3 治疗方法及研究进展

合并SMARCA4缺失突变的胸部肿瘤患者恶性程度较高，约80%的患者确诊时已发生远处转移，无法接受手术治疗，即使是早期患者，手术切除后也会在短时间内出现复发、转移[1,8]。因此，临床中需选择合适的治疗方案。Schoenfeld等[3]研究分析SMARCA4缺失突变患者接受不同药物治疗的生存期，结果发现，与未接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗的患者（n=205）相比，接受ICI 治疗的患者（n=87）显示出了明显的生存优势（P=0.01）；在接受ICI 治疗的患者中，疗效与程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）表达水平无相关性。同时该研究还发现，在SMARCA4缺失突变的患者中，尽管PD-L1 阳性表达率非常低，但这些患者均能够从ICI 治疗中获益，因此，SMARCA4可作为一种新型分子标志物，预测患者对ICI 治疗的反应。该研究还对接受过免疫治疗的患者进行亚组分析，包括SMARCA4野生型（n=482）、SMARCA4缺失突变1 型（n=50）、SMARCA4缺失突变2 型（n=37），结果显示，在客观缓解率方面，SMARCA4缺失突变1 型患者高于SMARCA4缺失突变2 型和SMARCA4野生型患者，在无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期方面，3 个群体无明显差异。从上述结果可以看出，经过免疫治疗后，合并SMARCA4缺失突变患者的生存率接近SMARCA4野生型患者。Lin 等[5]研究分析以常规化疗为基础和以ICI 为基础的治疗方案对合并SMARCA4缺失突变的晚期胸部肿瘤患者的疗效，结果显示，两者的客观缓解率相似，但前者的PFS 明显短于后者，而且一线应用ICI 治疗与后线应用ICI 治疗或不应用ICI 治疗相比，总生存期明显更长。提示ICI 治疗在这类患者中不仅要应用，还要尽早使用。本文检索近年来的文献，对免疫治疗联合或不联合化疗治疗SMARCA4缺失突变胸部肿瘤的方案进行汇总[9-17]（表1），结果显示，80%以上的肿瘤经治疗后明显缓解，多数患者PFS﹥7 个月，并且未报道严重的不良反应。

表1 免疫治疗联合或不联合化疗治疗SMARCA4 缺失突变胸部肿瘤的方案汇总

靶向治疗在合并驱动基因[如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）]突变的其他类型肺癌中，已经证实了其独特的疗效，并大大改善了患者的预后。然而对于合并SMARCA4缺失突变的胸部肿瘤患者，目前并无针对该突变位点的特异性靶向药物。在一些临床前研究中，针对细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6、极光激酶A（aurora kinase A，AURKA）、共济失调毛细血管扩张和Rad3 相关激酶（ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related kinase，ATM/ATR）、zeste 基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）等靶点的抑制剂在SMARCA4 缺失的肿瘤中显示出了抗肿瘤活性[18-23]。Italiano 等[24]的Ⅰ期临床研究报道了EZH2 抑制剂他泽司他（Tazemetostat）在复发性B 细胞淋巴瘤及其他实体瘤中的疗效，64 例入组患者中包含了3 例合并SMARCA4缺失突变的患者，其中2 例为卵巢肿瘤，1 例为胸部肿瘤，经口服他泽司他治疗后，1 例卵巢癌患者疗效评估为部分缓解，另外2 例患者疗效评估为疾病稳定，提示EZH2 抑制剂对这类肿瘤具有潜在的治疗价值，目前他泽司他治疗SMARCA4缺失突变肿瘤的Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT02601950）。

4 小结与展望

综上所述，合并SMARCA4缺失突变的胸部肿瘤恶性程度较高，进展速度较快，常规治疗方法疗效较差，患者中位生存期仅6～7 个月。已有的临床研究证实，免疫治疗可延长合并SMARCA4缺失突变的胸部肿瘤患者的生存期。然而，现有的临床证据都是回顾性的病例对照研究，研究者往往会选择疗效好的经验来报道，难免会存在选择性偏倚。因此，免疫治疗药物的有效率究竟如何？PD-L1 和程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂哪个效果更好？免疫治疗联合化疗或双免疫药物联用与单免疫药物相比是否能提高疗效？这些问题都有待于通过严谨设计的前瞻性研究来回答。另外，靶向药物的研发也是值得关注的方向。