高龄急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化列线图预测模型的建立与评估

赵杨　胡岩芳　赵瑞杰　李喜朋

摘要 目的：构建高龄急性缺血性脑卒中（AIS）病人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt－PA）静脉溶栓治疗后发生出血性转化（HT）的列线图预测模型，并对该预测模型进行评估。方法：回顾性分析邢台市人民医院2019年5月—2022年6月收治的165例行rt－PA静脉溶栓治疗的高龄AIS病人（年龄≥75岁），根据rt－PA静脉溶栓治疗后脑CT复查病人是否发生HT分为非HT组（129例）和HT组（36例）。通过单因素、多因素Logistic回归分析高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的影响因素；构建高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型，分别采用H－L拟合度曲线、受试者工作特征（ROC）曲线评估其有效性、区分度。结果：HT组病人糖尿病史比例、心房颤动史比例、发病至溶栓时间、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分均明显高于非HT组（P＜0.05）；糖尿病史、心房颤动史、发病至溶栓时间、入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素（P＜0.05）；H－L拟合优度检验显示，χ2＝7.977，P＝0.436，预测值与实际值大体一致；ROC曲线下面积为0.919［95%CI（0.863，0.976）］，其截断值为0.24，敏感度为86.1%，特异度为86.8%，表明该列线图区分度较好。结论：本研究构建的高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型有效性和区分度较好，有助于临床评估高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后是否发生HT，为进行个体化预防HT提供便利。

关键词 急性缺血性脑卒中；高龄；重组组织型纤溶酶原激活剂；静脉溶栓；出血性转化；列线图预测模型

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.034

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是脑卒中常见类型，在高龄人群中多有发生，其致残率、死亡率极高［1－2］。阿替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA），其常用于AIS病人静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）治疗，但在静脉溶栓过程中，AIS病人可出现出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）并发症，HT严重影响AIS病人预后［3－4］。研究发现，发病至溶栓时间、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分是影响高龄AIS病人静脉溶栓后发生HT的危险因素［5］。但临床仍缺乏直观、有效评估高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后是否发生HT的预测模型。因此，本研究分析高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的影响因素，并构建列线图预测模型，以便对高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后是否会发生HT及时进行预测，实现个体化防治。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年5月—2022年6月邢台市人民医院诊治的165例行rt－PA静脉溶栓治疗的高龄AIS病人（年龄≥75岁）的相关资料。诊断标准：依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］中有关AIS的诊断标准。纳入标准：1）符合AIS诊断标准，经脑CT确诊；2）病人均于发病4.5 h内接受rt－PA静脉溶栓治疗。排除标准：1）合并严重肺、肝、心、肾功能不全者；2）合并免疫系统疾病、出血性疾病、肿瘤、严重感染者；3）近3个月内发生胃肠出血、严重头颅外伤者或进行脑部手术者。

所有AIS病人在rt－PA静脉溶栓后24 h内进行脑CT复查，并根据《中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019》［7］判定AIS病人是否发生HT，根据AIS病人是否发生HT分为HT组和非HT组。非HT组129例，男72例，女57例，年龄75～89（81.90±4.72）岁；HT组36例，男23例，女13例，年龄75～89（82.17±5.01）岁。

1.2 信息收集

运用统一数据收集表获取AIS病人信息，包括性别、年龄、饮酒、吸烟、糖尿病史、心房颤动史、高脂血症史、高血压史、高尿酸血症史、溶栓前舒张压、溶栓前收缩压、发病至溶栓时间、入院时NIHSS评分［8］等资料。

1.3 统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；定性资料以例数或百分比（%）表示，采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的影响因素；用R3.6.3软件/rms程序包构建高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型，并分别使用H－L拟合度曲线（Hosmer－Lemeshow拟合优度检验）、受试者工作特征（ROC）曲线评估此模型的预测有效性、区分度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的单因素分析

与非HT组相比，HT组病人糖尿病史比例、心房颤动史比例、发病至溶栓时间、入院时NIHSS评分均明显升高（P＜0.05）；两组男性占比、年龄、飲酒比例、高血压史比例、吸烟比例、高尿酸血症史比例、高脂血症史比例、溶栓前舒张压、溶栓前收缩压比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

2.2 高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析

以高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后是否发生HT为因变量（否＝0，是＝1），以糖尿病史（无＝0，有＝1）、心房颤动史（无＝0，有＝1）、发病至溶栓时间（连续变量）、入院时NIHSS评分（连续变量）为自变量，行多因素Logistic回归分析，结果显示，糖尿病史、心房颤动史、发病至溶栓时间、入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素（P＜0.05）。多因素Logistic回归方程：Z＝1.567×有糖尿病史＋1.997×有心房颤动史＋0.018×发病至溶栓时间＋0.412×入院时NIHSS评分－11.419。详见表2。

2.3 高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型的构建

利用R软件构建高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型，各因素对高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的影响程度以分值表示，若高龄AIS病人有糖尿病史则为16分，有心房颤动史为20分，发病至溶栓时间为180 min则为22分，入院时NIHSS评分为16分则为42分。详见图1。

2.4 高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型的评估

绘制H－L拟合度曲线，评估列线图预测模型预测高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的有效性，H－L拟合优度检验结果显示，χ2＝7.977，P＝0.436，预测值与实际值大体一致，详见图2。绘制ROC曲线评估此模型的区分度，结果显示，ROC曲线下面积为0.919［95%CI（0.863，0.976）］，其截断值为0.24，敏感度为86.1%，特异度为86.8%，表明该列线图区分度较好，详见图3。

3 讨 论目前，发病3.0～4.5 h进行rt－PA静脉溶栓是治疗AIS的有效手段，其可重建缺血区循环，恢复血流灌注，改善神經功能缺损，但部分病人可发生HT，严重影响AIS病人预后［9］。研究发现，AIS多发于高龄人群，且高龄AIS病人血管弹性减弱，伴有多种基础疾病，使HT发生风险增加［5］；且高龄AIS病人存在个体差异，不同高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的风险不同。因此，对高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后是否发生HT进行个体化预测，精准预防病人rt－PA静脉溶栓后发生HT尤其重要。

本研究显示，HT组病人糖尿病史比例高于非HT组，与张晓峰［10］研究结果相似，提示伴有糖尿病史的高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的风险较高，临床进行rt－PA静脉溶栓治疗时应特别关注有糖尿病史的病人，推测高水平血糖可引起细胞代谢损伤，使血管反应性降低、血脑屏障通透性增加，从而降低其保护能力，且有高血糖病史病人的血管多呈现不同程度损伤，调节能力较差，发生AIS时更易造成毛细血管破裂，增加高龄AIS病人HT发生风险［11］。本研究中HT组病人心房颤动史比例明显高于非HT组，与尹小燕等［12］研究结果类似，提示有心房颤动史的高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的概率较高，rt－PA静脉溶栓治疗时应对有心房颤动史的病人实时监控，分析可能原因，心房颤动病人可能存在陈旧性血栓，很难被rt－PA药物溶解，且心房颤动形成的栓子稳定性差，易导致栓子崩解、脱落，其携带的血管炎性相关因子可引发血管内皮细胞产生炎症反应［12－14］，促使伴有心房颤动史的高龄AIS病人HT发生风险升高。本研究中HT组病人发病至溶栓时间、入院时NIHSS评分明显高于非HT组，与D′Anna等［13］研究结果一致，提示发病至溶栓时间越长、入院时NIHSS评分越高，高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT概率越大，分析可能原因，发病至溶栓时间越长，病人更易发生灌注损伤，升高HT发生风险［15］。NIHSS评分是评估神经功能的量表，其分值越高表示神经功能缺损越严重，梗死面积越大，脑水肿及组织缺血梗死越严重，且脑组织缺血严重更易升高血管通透性，使再灌注后HT风险增加［16－17］，对于发病至溶栓时间偏长、入院时NIHSS评分较高的病人在行rt－PA静脉溶栓治疗时需慎重，以降低HT发生概率。多因素Logistic回归分析表明，有糖尿病史、心房颤动史，发病至溶栓时间越长、入院时NIHSS评分越高均可能会增加高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的风险，临床应确定行rt－PA静脉溶栓AIS病人基本资料，判断以上因素对AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的影响程度，做好预防措施。

列线图可对影响因素进行评分，将各因素评分相加所得的总评分可预测个体是否发生疾病或者病人是否发生并发症，有益于制定个体化防治方案［18－20］。本研究构建了高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型，并将其可视化，若1例高龄AIS病人有糖尿病史（16分），无心房颤动史（20分），发病至溶栓时间为180 min（22分），入院时NIHSS评分为16分（42分），则该病人预测总评分为100分，预测概率约为90%，表明此高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的概率为90%。本研究H－L拟合优度检验及ROC曲线评估表明，构建的高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型有较高的有效性和区分度，预测效果较好，为临床预测高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后是否发生HT提供参考依据。

综上所述，糖尿病史、心房颤动史、发病至溶栓时间、入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素，利用以上因素构建的高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的列线图模型有效性、区分度较好，有利于临床制定个体化防治策略，降低高龄AIS病人rt－PA静脉溶栓后发生HT的概率。但本研究样本较小，纳入变量固定，结果可能有一定偏倚，后期将进一步扩大样本验证该模型的实用性。另外，因时间、样本限制，未分析发生HT的高龄AIS病人预后情况。

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（收稿日期：2022－09－04）

（本文编辑郭怀印）

基金项目 河北省医学科学研究课题计划项目（No.20191695）

通讯作者 李喜朋，E－mail：411149731@qq.com

引用信息 赵杨，胡岩芳，赵瑞杰，等.高龄急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化列线图预测模型的建立与评估［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（1）：176－179.