不同剂量枸橼酸咖啡因预防早产儿支气管肺发育不良的临床效果

张猛,张承芳,吴娇健,董青,张园园,井秀杰,孙勇

支气管肺发育不良(BPD)是一种引起持续性呼吸窘迫的慢性肺部疾病,是早产儿最常见的并发症之一,其主要病理特征为肺发育受阻后肺泡结构的简单化和肺血管发育异常,X线会以实质性条纹和过度膨胀为主要特征。美国相关研究表明,BPD在胎龄<28周的早产儿中发病率高达40%以上,且发病率与出生胎龄成反比[1]。2019年,美国国家儿童健康与人类发展研究所的报道显示,极早产儿(胎龄<32周)BPD的发病率高达71.1%[2]。存活的患儿可出现多种后遗症,如肺动脉高压、哮喘、肺气肿和心血管功能障碍如动脉导管未闭等,以及远期生长障碍及认知、智力等神经发育迟缓等不良后果,通过及时的干预可明显改善患儿上述症状,提高患儿生活质量。枸橼酸咖啡因属于甲基黄嘌呤类药物,临床研究发现,早期应用枸橼酸咖啡因可降低BPD的发生率,且该药物具有半衰期长、不良反应相对较少等特点,但目前对于用药剂量存在一定争议。本研究观察不同剂量枸橼酸咖啡因对早产儿BPD的预防作用及肺功能的影响,为临床治疗早产儿BDP的枸橼酸咖啡因剂量选择提供依据,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年9月—2021年9月于泰安市中心医院产科出生并转入新生儿重症监护病房的早产儿90例为研究对象,以随机数字表法分为高剂量组、低剂量组和对照组,每组30例。3组早产儿的性别、出生胎龄、出生体质量、肺表面活性物质(PS)应用情况及早产儿出生1、5 min Apgar评分比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经医院伦理委员会批准,早产儿的监护人同意参与研究并签署知情同意书。

表1 3组早产儿临床资料比较 [例

1.2 选择标准 纳入标准：早产儿胎龄<32周,体质量<1 500 g。排除标准：围生期有重度窒息史、母亲有吸烟史、一级亲属中有哮喘史、遗传代谢病、先天发育异常的早产儿。

1.3 治疗方法 3组早产儿均接受机械通气、PS替代治疗及营养支持等常规治疗,若出现呼吸暂停,给予氨茶碱治疗。在此基础上,高剂量组和低剂量组在患儿出生72 h内给予枸橼酸咖啡因注射液(成都苑东生物制药股份有限公司生产),2组负荷量均为20 mg/kg,于0.5 h内滴注完毕,之后维持剂量分别为10 mg/kg和5 mg/kg静脉滴注,每天1次,至纠正胎龄34周时停用。

1.4 观察指标 治疗28 d后,比较3组早产儿BPD发生情况及纠正胎龄40周时呼吸频率、潮气量(TV)、达峰时间比(TPTEF/TE)、达峰容积比(VPEF/VE)、25%潮气量时呼气流速(TEF25)、50%潮气量时呼气流速(TEF50)、75%潮气量时呼气流速(TEF75)。

2 结 果

2.1 辅助通气时间比较 高剂量组辅助通气时间为(127.03±69.99)h,低剂量组为(183.86±78.35)h,对照组为(183.53±108.59)h,3组比较差异有统计学意义(F=4.212,P=0.018),组间两两比较,高剂量组通气时间短于低剂量组和对照组(t=2.963、2.395,P=0.004、0.020);低剂量组与对照组通气时间比较差异无统计学意义(t=0.013,P=0.989)。

2.2 BPD发生情况比较 3组BPD总发生率及中重度BPD发生率比较差异均有统计学意义(P<0.05),组间两两比较,高剂量组BPD总发生率及中重度BPD发生率与低剂量组中重度BPD发生率均低于对照组(P<0.05),其余两两比较差异均无统计学意义(P>0.05);3组轻度BPD发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 3组早产儿BPD发生情况比较 [例(%)]

2.3 早产儿纠正胎龄40周时肺功能比较 3组早产儿纠正胎龄40周时呼吸频率、TV、TPTEF/TE、VPEF/VE、TEF25、TEF50、TEF75比较差异均有统计学意义(P<0.01)。组间两两比较,高剂量组和低剂量组呼吸频率低于对照组,TV、TPTEF/TE、VPEF/VE、TEF50高于对照组(P<0.05);高剂量组TEF25、TEF75高于低剂量组和对照组(P<0.05),见表3。

表3 3组早产儿纠正胎龄40周时肺功能比较

3 讨 论

BPD严重影响患儿的生活质量及预后,随着二胎、三胎政策的开放,高龄、高危孕产妇的数量成直线上升,早产儿的出生率也随之提高。随着近些年医疗卫生及护理技术的不断进步,极低体质量儿和更小胎龄早产儿救治成功率随之提高,BPD发病率增加,成为人们研究和关注的重点。相关研究表明,BPD患儿可出现肺功能异常、易感染、活动耐力下降、喘息、憋喘等症状,并与早产儿预后密切相关,可增加患儿病死率、脑瘫率、部分患儿甚至出现智力发育问题[3]。研究发现重度BPD的病死率高达14%～38%,出院后的患儿仍需要长期家庭吸氧,出生后第1年内再入院率达50%,且神经系统发育迟缓的发生率较正常新生儿明显增高[4]。因此应尽早针对BPD采取积极有效干预措施,降低并发症,提高患儿的生活质量。

枸橼酸咖啡因是一种具有兴奋呼吸中枢作用的甲基黄嘌呤类药物,可非特异性阻断腺苷受体,通过抗炎、减少氧化应激反应、改善肺功能等作用,以减少呼吸暂停呼吸抑制的发生,还可通过缩短机械通气时长,从而减轻机械通气相关性肺损伤,在临床中常用于预防和治疗早产儿呼吸暂停及BPD[5]。

大量研究发现,在出生后72 h内给予早产儿枸橼酸咖啡因,可有效降低早产儿呼吸暂停的发生率,并在一定程度上减少BPD的发生率,同时可在一定程度上降低早产儿的病死率[6-7]。枸橼酸咖啡因作为预防及减轻BPD的药物已得到临床认可和应用[8]。目前国际上常规推荐枸橼酸咖啡因的负荷剂量为20 mg/kg,维持剂量为5 mg/kg,但随着研究的深入,枸橼酸咖啡因的建议应用剂量范围较大,常用负荷剂量20～80 mg/kg,维持剂量5～20 mg/kg,可更好降低BPD的发生率[9]。对于枸橼酸咖啡因用于预防BPD的具体剂量仍存在争议。国内已发表的多篇文献中显示,首次剂量一般为20 mg/kg,出生后的24～72 h内给予静脉注射,而维持剂量以10 mg/kg和5 mg/kg居多,每天1次,均显示对BPD有防治效果[10-13]。本研究比较不同维持剂量对预防BPD的效果差异。

本研究结果显示,高剂量组BPD总发生率、中重度BPD发生率及低剂量组中重度BPD发生率均低于对照组。一项回顾性研究同样将枸橼酸咖啡因分为高剂量组(10 mg/kg)和低剂量组(5 mg/kg),与本研究有同样发现：高剂量组BPD发生率低于低剂量组,但重度BPD发生率比较无显著差异,可能原因为此研究中重度BPD发生率以总BPD发生率为分母,与本研究有所差异[14]。此外,本研究中,高剂量组和低剂量组呼吸频率、TV、TPTEF/TE、VPEF/VE、TEF50指标均优于对照组,而高剂量组TEF25、TEF75均高于低剂量组和对照组。因此,对于BPD的预防,推荐枸橼酸咖啡因的剂量：负荷剂量20 mg/kg,维持剂量10 mg/kg。且有研究发现,高剂量的枸橼酸咖啡因不会对早产儿的发育、性格及行为等产生不良影响,且不会增加早产儿发生坏死性小肠结肠炎的风险,有较高的临床安全性[15]。

综上所述,早产儿早期应用枸橼酸咖啡因能降低BPD的发生率,高剂量使用更具有良好效果。但本研究样本量相对较少,随访时间较短,未来将对入组患儿进行长期随访,进一步研究患儿的预后情况,另有待扩大样本,通过多维度、多中心的前瞻性研究更加深入研究枸橼酸咖啡因对BPD的治疗机制、使用剂量及相关危险因素。

利益冲突所有作者声明无利益冲突