关节克痹丸联合西药治疗寒湿痹阻型膝骨关节炎临床研究

党兴，张铎安

南阳市第一人民医院骨二科，河南 南阳 473000

膝骨关节炎（KOA）好发于中老年人群，其主要病理特征为关节软骨退行性病变，主要表现为关节疼痛、僵硬及活动不利[1]，是引起老年人活动障碍的主要原因，随着年龄增长，本病患病率也呈现升高趋势，且女性较男性更为多见。目前，针对KOA 现代医学主要采取药物、手术、关节腔注射及物理疗法等多种手段，长期服用非甾体类药物的不良反应较多，如胃肠道不适、肝肾功能受损等[2]。硫酸氨基葡萄糖目前被广泛应用于KOA 的治疗，其抗炎效果良好，且能促进软骨再生修复，但单纯使用该药治疗KOA 的效果仍存在一定局限[3]。KOA 归属于中医痹证范畴，寒湿痹阻证为其常见证候类型，针对寒湿痹阻型KOA，当温阳散寒除湿[4]。关节克痹丸具有祛风散寒、活络止痛的功效，符合寒湿痹阻证KOA 的治则。本研究采用关节克痹丸联合西药治疗KOA，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参照《骨关节炎诊治指南（草案）》[5]拟定KOA 诊断标准。年龄≥40 岁；1 个月膝痛反复出现；晨僵≤30 min；膝关节X 线片可见关节边缘存在骨赘、关节间隙变窄和（或）囊性变、软骨下骨硬化；关节液黏性、清亮，白细胞＜2 000 个；活动时出现骨摩擦音。

1.2 辨证标准参照《膝骨关节炎中医诊疗专家共识（2015 年版）》[6]拟定寒湿痹阻证辨证标准。以关节疼痛、遇冷疼痛增加，遇暖疼痛减少为主症；以腰身重痛为次症；舌质淡、苔白腻，脉沉。

1.3 纳入标准符合上述诊断及辨证标准；近4 周内未接受局部手术、物理疗法及口服药物等治疗；Kellgren Lawrence 分级为Ⅰ～Ⅲ级；临床分期Ⅰ～Ⅲ期；已签署知情同意书，愿意参与临床试验。

1.4 排除标准由其他原因所致的膝关节病变如骨质疏松症、骨肿瘤、骨关节结核等；合并急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、肝肾功能不全、恶性肿瘤；对本研究所涉及药物过敏；怀孕或哺乳女性。

1.5 剔除标准临床资料不完整，失访；临床试验过程中出现严重不良反应；依从性差，无法遵医嘱完成试验。

1.6 一般资料选取2020 年6 月—2022 年6 月南阳市第一人民医院收治的90 例KOA 患者，按随机数字表法分为对照组及研究组各45 例。对照组男23 例，女22 例；年龄45～62 岁，平均（52.64±5.85）岁；病程6～14 个月，平均（9.26±2.38）个月；Kellgren Lawrence 分级：Ⅰ级15 例，Ⅱ级18 例，Ⅲ级12 例；发病位置：右侧、左侧分别21 例、24 例。研究组男24 例，女21 例；年龄46～63 岁，平均（52.58±5.92）岁；病程6～14 个月，平均（9.32±2.34）个月；Kellgren Lawrence 分级：Ⅰ级14 例，Ⅱ级20 例，Ⅲ级11 例；发病位置：右侧、左侧分别23 例、22 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过南阳市第一人民医学伦理会批准（2021-08-05）。

2 治疗方法

2.1 对照组予以塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字J20140072，规格：0.2 g）及硫酸氨基葡萄糖胶囊（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20041316，规格：0.314 g）口服，塞来昔布每天2 次，每次0.2 g，服用2 周，硫酸氨基葡萄糖每天3 次，每次2 粒，服用6 周。

2.2 研究组在对照组基础上加用关节克痹丸（贵州信邦制药股份有限公司，国药准字Z20163108），每次8 丸，每天2 次，服用6 周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①血清炎症因子。检测2 组治疗前后外周血中炎性因子水平[白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]，采取清晨空腹静脉血3 mL，离心处理方法同上。血清炎性因子水平均采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒均购自上海钰博生物科技有限公司。②关节液Wntβ-catenin 信号通路相关指标。检测2 组治疗前后关节液Wntβ-catenin 信号通路相关指标（Wnt-5a mRNA、β-catenin mRNA 表达量），检测方法为实时荧光定量PCR，内参为Wnt-5a、β-actin，定量目的基因，在60 ℃条件下，进行荧光值检测，获取CT值，按照2-△△ct方法得出相对定量结果。③中医证候积分。比较2 组治疗前后中医证候积分，包括主症（关节疼痛、肿胀、屈伸不利）[7]，由轻至重计为0 分、2 分、4 分及6 分；次症（怕冷、阴雨天加重、肢体酸胀沉重），由轻至重计为0 分、1 分、2 分及3 分，舌质及脉象计为0 分、1 分及2 分。三者分值相加为总分，分值越高表示症状越严重。④KOA 治疗效果。采用美国特种外科医院（HSS）[8]评分评估，包括疼痛（30 分）、功能（22 分）、活动度（18 分）、肌力（10 分）、屈膝畸形（10 分）及稳定性（10 分）。总分100 分，评分标准：优（≥85 分）、良（78～84 分）、可（60～69 分）、差（＜60 分）。⑤疼痛程度。以疼痛视觉模拟评分法（VAS）评估[9]，分值范围0～10 分，无痛（0 分）、轻度（1～3 分）、中度（4～6 分）、重度（7～9 分）、剧烈（10 分）。⑥不良反应。比较2 组治疗期间不良反应发生率，如皮肤过敏、恶心呕吐等。

3.2 统计学方法应用SPSS19.0 统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较进行独立样本t检验，组内比较进行配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]拟定疗效标准。临床控制：症状完全消失，中医证候积分改善率≥95%，功能活动恢复正常；显效：症状明显缓解，70%≤中医证候积分改善率＜95%，功能活动明显改善；有效：症状部分缓解，30%≤中医证候积分改善率＜70%，功能活动有所改善；无效：症状及功能均无改善，中医证候积分改善率＜30%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。研究组临床疗效总有效率为93.33%，对照组为77.78%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后血清炎性因子水平比较见表2。治疗前，2 组血清炎性因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组IL-6、IL-1β 及TNF-α水平均较治疗前下降（P＜0.05），研究组上述3 项水平均低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后血清炎性因子水平比较（±s）

表2 2 组治疗前后血清炎性因子水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

TNF-α（pg/mL）166.37±20.25 43.36±12.48①②165.84±21.04 98.75±15.47①组 别研究组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数45 45 45 45 IL-6（mg/L）98.53±6.42 43.54±6.49①②99.05±6.36 62.26±8.31①IL-1β（pg/mL）276.59±26.32 62.53±9.25①②278.31±25.86 124.75±11.84①

表3 2 组治疗前后关节液Wntβ-catenin信号通路相关指标比较（±s）

表3 2 组治疗前后关节液Wntβ-catenin信号通路相关指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

时 间治疗前治疗后治疗前治疗后组 别研究组β-catenin mRNA 3.27±0.36 1.40±0.12①②3.22±0.33 2.24±0.20①对照组例数45 45 45 45 Wnt-5a mRNA 2.84±0.23 1.19±0.15①②2.79±0.25 1.87±0.20①

4.4 2 组治疗前后关节液Wntβ-catenin 信号通路相关指标比较见表2。治疗前，2 组关节液Wntβcatenin 信号通路相关指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组Wnt-5a mRNA、βcatenin mRNA 指标值均较治疗前下降（P＜0.05），研究组上述2 项指标值均低于对照组（P＜0.05）。

4.5 2 组治疗前后中医证候积分、HSS 评分、VAS评分比较见表4。治疗前，2 组中医证候积分、HSS 评分及VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候积分及VAS 评分均较治疗前下降（P＜0.05），HSS 评分均较治疗前上升（P＜0.05）；研究组中医证候积分及VAS 评分均低于对照组（P＜0.05），HSS 评分高于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后中医证候积分、HSS 评分、VAS 评分比较（±s）分

表4 2 组治疗前后中医证候积分、HSS 评分、VAS 评分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

VAS 评分8.25±1.16 2.31±0.27①②8.46±1.08 4.29±0.37①组 别研究组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数45 45 45 45中医证候积分20.82±3.17 8.26±2.74①②21.63±3.25 13.76±2.95①HSS 评分50.38±3.05 78.45±4.83①②51.63±3.17 73.06±5.14①

4.6 2 组不良反应发生率比较研究组出现胃肠道不适2 例，皮肤红疹1 例，不良反应发生率为6.67%；对照组出现胃肠道不适3 例，皮肤红疹2 例，不良反应发生率为11.11%。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

5 讨论

KOA 好发于中老年人群，能引起疼痛、运动功能障碍及下肢畸形，若不及时干预，可引起关节软骨退变、断裂和溃疡，造成患者丧失运动能力而导致残疾，对生活质量产生严重不良影响。因此，延缓KOA 疾病进展，对于减少患者医疗花费、提高生活质量意义重大。针对KOA 的治疗方法主要包括非手术治疗与手术治疗，其中，非手术治疗主要包括药物治疗及以物理治疗、针灸推拿、功能锻炼等为代表的非药物治疗手段，手术治疗又分为关节镜及全膝关节置换术，对于Kellgren Lawarance 分级为Ⅰ～Ⅲ级，且膝关节骨性关节炎严重性指数＜14 的KOA 患者，推荐使用非手术治疗，也可采取关节镜治疗。目前，临床上仍多以保守治疗为主，如口服非甾体类抗炎药（NSAIDs）、关节腔内注射玻璃酸钠、口服氨基葡萄糖类药物等，治疗方案各有利弊。

NSAIDs 为目前临床上治疗KOA 最常用的药物，可缓解关节疼痛及抑制炎症反应，被2000 年欧洲风湿病协会（EULAR）列为一线推荐药物，能有效缓解中度以下的膝关节疼痛[11]，其治疗KOA 的主要机制是通过与体内环氧化酶（COX）结合继而抑制COX 活性，阻断COX 催化花生四烯酸（AA）转化为前列腺素（PG），减少局部组织PG 合成及炎症因子产生[12]。NSAIDs 还能减少缓激肽释放，调节KOA患者炎症反应，减轻关节疼痛[13]。塞来昔布为新一代高选择性COX-2 抑制剂，与传统NSAIDs 相比，能大幅度减少胃肠道不良反应，因此深受中老年患者青睐。有研究发现，塞来昔布能增加关节软骨基质蛋白多糖含量，修复受损软骨，促进软骨代谢，延缓软骨退变[14]。硫酸氨基葡萄糖为常用软骨保护剂，可抑制磷脂酶A（Phospholipase A）和胶原酶（Collagenase）活性，降低基质金属蛋白酶（MMPs）合成，减少一氧化氮产生，减慢机体软骨基质降解与软骨细胞凋亡速度，有利于关节软骨修复及关节功能的恢复。药理学研究显示[15]，硫酸氨基葡萄糖能改善机体骨代谢，刺激关节软骨细胞的增殖，同时还具备一定的改善炎症状态的作用。相较与NSAIDs，硫酸氨基葡萄糖作用更为持久、疗效更好，但存在起效缓慢的缺陷，临床上通常将NSAIDs与硫酸氨基葡萄糖联合使用以增强疗效[16]。

KOA 归属于中医痹证、骨痹范畴，是中医“五体痹”之一，《素问·长刺节论》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，曰骨痹。”《素问·痹论》曰：“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾。”[17]中医学认为，骨痹病病机多见肝血不足、骨骼不健、肾精不充、精脉不强，所致筋骨不坚、骨失所养，寒、风、湿邪内侵，所致气血瘀滞、筋脉不通，经脉痹阻，进而发为骨痹。其辨证可分为气滞血瘀证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、肝肾亏虚证、气血虚弱证五种，以寒湿痹阻证较为多见。关节克痹丸由虎杖、草乌、黄芩、秦艽、苍术、川牛膝、桂枝、川乌、海桐皮等多种中药组成，其主要功效为祛风散寒、活络止痛[18]。现代药理学证实，秦艽、独活的挥发油成分具有抗炎、解热镇痛作用[19]。黄芩能抑制炎症因子的产生，如IL-1β、TNF-α、IL-6 等，减轻软骨局部炎症反应，保护软骨细胞免受损伤[20]。桂枝能够改善血液循环，增加关节软骨的营养供应，促进软骨细胞的增殖和分化，抑制软骨基质的降解，从而保护软骨[21]。研究显示，牛膝中主要活性成分为牛膝苷、牛膝多糖、槲皮素、β-豆甾醇等，其中槲皮素能显著降低急性关节炎模型大鼠的炎症因子表达水平，改变关节病理状态，抑制小腿关节肿胀[22]；此外有研究证实，豆甾醇可抑制炎症，具有免疫调节及抗氧化作用，可与机体软骨细胞结合，抵消金属基质蛋白酶对关节软骨的降解作用[23]。

本研究采用关节克痹丸对KOA 寒湿痹阻证患者进行治疗，结果显示，研究组治疗总有效率及HSS评分均显著高于对照组，中医证候积分及VAS 评分均低于对照组，提示关节克痹丸在改善KOA 患者症状、疼痛及肢体功能方面有积极意义，对KOA 的治疗具有明显效果。炎性细胞因子在KOA 的发生发展起着重要作用，它是一类由免疫细胞或其他细胞分泌的具有调节免疫和炎症反应的小分子蛋白质。其中，IL-6、IL-1β 和TNF-α 是三种重要的促炎细胞因子，它们可以通过不同的信号通路激活多种下游效应分子，从而影响软骨细胞、滑膜细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等关节组织细胞的功能[24]。本研究结果显示，研究组治疗后IL-6、IL-1β 及TNF-α水平低于对照组，提示关节克痹丸能降低KOA 患者炎症因子表达。研究发现，Wnt/β-catenin 信号通路的异常激活与关节炎的发生、发展密切相关，在正常的关节软骨中，Wntβ-catenin 信号通路处于动态平衡状态，以确保软骨细胞及软骨基质的正常代谢与更新[25]，KOA 患者往往存在Wntβ-catenin 信号通路失衡，一方面，由于软骨细胞及软骨基质中存在分泌型卷曲体相关蛋白3、骨硬化蛋白等Wntβcatenin 信号通路拮抗剂，能够与Wnt 蛋白或受体结合，继而阻断Wntβ-catenin 信号通路激活，对软骨产生保护作用，减少软骨损伤。KOA 患者软骨细胞及软骨基质中Wntβ-catenin 信号通路拮抗剂表达下降，导致Wntβ-catenin 信号通路过度激活，加速软骨降解及炎症反应[26]，因此，抑制Wntβ-catenin 信号通路的过度激活对保护损伤的软骨组织具有积极意义。本研究结果显示，治疗后研究组Wnt-5a mRNA、β-catenin mRNA 与对照组比较均明显降低，提示关节克痹丸能调节KOA 患者的Wntβcatenin 信号通路，究其原因，可能与关节克痹丸含有的秦艽、独活、牛膝等中药有关，上述这些中药被证实具有抗炎作用。

综上所述，关节克痹丸联合西药治疗KOA 能提升治疗有效率，改善临床症状，安全性高。