六君子汤治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期肺脾气虚证临床研究
2024-03-20王玉喜姜宜惠
王玉喜,姜宜惠
杭州市临安区中医院,浙江 杭州 131300
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床常见的慢性气道炎症性疾病,若不给予有效治疗方案,日久可引起肺源性心脏病、呼吸衰竭等。COPD 稳定期的临床治疗目标在于缓解患者的症状体征、改善运动耐量以及防止疾病进展,干预措施包括生活方式干预、药物、氧疗、康复治疗等,但仍无法达到理想控制效果[1]。中医辨治COPD 稳定期患者已获得广泛肯定,认为脏腑气血状态在COPD 的发生、诊疗预后中尤为关键,而“肺为主气之枢,脾为生气之源”,脾胃为气血生化之源,肺脾气虚是COPD 稳定期患者的重要病机之一[2]。六君子汤出自《医学正传》,具有益气健脾、燥湿化痰的功效。Meta 分析显示六君子汤是治疗肺脾气虚型COPD 稳定期的有效方剂[3]。COPD 患者体内普遍存在免疫失衡,细胞因子、趋化因子大量产生使机体免疫耐受遭到破坏,免疫效应细胞激活;辅助性T 细胞17(Th17)是新近发现的一种CD4+淋巴细胞亚群,其介导的免疫应答反应发挥了重要作用,如Th17 细胞主要分泌白细胞介素-17(IL-17)等细胞因子介导自身免疫应答,促进病情进展[4]。基于网络药理学研究证实了六君子汤可能通过抗炎、抗氧化、改善气道重塑、改善肺部组织、减轻损伤等途径对COPD 起到积极治疗作用[5]。本研究观察在常规干预措施的基础上采取六君子汤治疗COPD 稳定期肺脾气虚证患者的临床疗效,报道如下。
1 临床资料
1.1 诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018)》[6]中COPD 稳定期的诊断标准。吸入支气管扩张剂后,第1 秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%且可排除其他原因所致不完全可逆气流受限者(必须);存在慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难、桶状胸等症状体征(可有);患者多数有吸烟史,或者有职业性或环境有害物质接触史,或者有害气体接触史,或者室内有生物燃料使用史;可能存在家族聚集史。排除可以引起类似症状和气流受限的其他疾病:如支气管哮喘、支气管扩张、充血性心力衰竭等。
1.2 辨证标准参考《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2011 版)》[7]中肺脾气虚证的辨证标准。症见:①咳嗽或喘息、气短,动则加重;②神疲、乏力或自汗,动则加重;③恶风,易感冒;④纳呆或食少;⑤胃脘胀满或腹胀或便溏;⑥舌体胖大或有齿痕,舌苔薄白或白腻,脉沉细或沉缓或细弱。具备①②③中2 项+④⑤⑥中2 项,即可辨证。
1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准;年龄40~80 岁;COPD 分级属Ⅱ~Ⅳ级;参与本次研究前1 个月内未进行相关治疗或者参与其他临床试验;无脾、肝、肾等严重功能不全;患者均知情本研究并签署知情同意书。
1.4 排除标准属COPD 急性发作;凝血功能障碍;对本组试验所用药物过敏;临床资料不全;同时合并有支气管哮喘、肺结核等肺系疾病。
1.5 一般资料选取2020 年12 月—2022 年4 月于杭州市临安区中医院住院的COPD 稳定期肺脾气虚证患者60 例为研究对象,按照随机数字表法分为常规组与六君子汤组各30 例。常规组男18 例,女12 例;年龄50~78 岁,平均(68.15±7.74)岁;平均COPD 病程(4.37±0.58)年;病情程度:肺功能Ⅱ级19 例,Ⅲ级9 例,Ⅳ级2 例。六君子汤组男16 例,女14 例;年龄49~77 岁,平均(67.98±7.73)岁;平均COPD 病程(4.44±0.59)年;病情程度:肺功能Ⅱ级15 例,Ⅲ级12 例,Ⅳ级3 例。2 组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经杭州市临安区中医院医学伦理委员会批准。
2 治疗方法
2.1 常规组参考COPD 诊疗指南进行常规干预措施[6]。布地奈德福美特罗粉吸入剂(瑞典阿斯利康制药有限公司,国药准字H20160447,规格:160 μg/4.5 μg/吸×60 吸),每天2 次,每次1~2 吸,经口吸入;噻托溴铵粉吸入剂(德国勃林格殷格翰制药有限公司,国药准字H20140933,规格:18 μg×10 粒),每天1 次,每次1 吸,经口吸入。
2.2 六君子汤组在常规组基础上内服六君子汤。处方:党参20 g,茯苓15 g,(炒)白术30 g,半夏12 g,陈皮9 g,(炙)甘草6 g。每天1 剂,由杭州市临安区中医院中药房煎药室制备,水煎取汁300 mL,分2 袋,采用塑料真空包装保存备用,早晚各服用1 袋。
2 组均治疗12 周。期间嘱病人避免受凉,戒烟,以及避免被动吸烟、吸入刺激性气体等。
3 观察指标与统计学方法
3.1 观察指标①肺功能。采取肺功能检测仪测定治疗前后全部病人的FEV1、FVC,计算FEV1/FVC。②中医证候积分。治疗前后参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]对2 组气短、神疲乏力、恶风、易感冒、纳呆、胃脘胀满或便溏症状严重程度按正常、轻、中、重分别计0、1、2、3 分。③外周血Th17 含量。治疗前后抽取2 组晨起空腹外周血3 mL,肝素钠抗凝6 h,梯度离心,制备细胞悬液,流式细胞仪检测CD3+CD8-IL17+为Th17 细胞。④血清IL-17、肿瘤坏死因子(TNF)-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)水平。治疗前后抽取2 组清晨空腹静脉血3 mL,3 000×g离心10 min,冷藏血清,采用酶联免疫吸附法测定血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平。⑤临床疗效。
3.2 统计学方法采用SPSS22.0 统计学软件分析数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差(±s)表示,2 组间比较采用成组t检验,同组治疗前后比较采用配对样本t检验;计数资料以百分比(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。
4 疗效标准与治疗结果
4.1 疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]拟定。治愈:FEV1增加≥35%,中医证候积分下降≥95%;显效:25%≤FEV1增加<35%,70%≤中医证候积分下降<95%;有效:15%≤FEV1增加<25%,50%≤中医证候积分下降<70%;无效:FEV1测定值无改善或加重,中医证候积分下降<30%。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。
4.2 2 组治疗前后FVC、FEV1、FEV1/FVC 比较见表1。治疗前,2 组FVC、FEV1、FEV1/FVC 比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,2 组FVC、FEV1、FEV1/FVC 均升高(P<0.05),且六君子汤组高于常规组(P<0.05)。
表1 2 组治疗前后FVC、FEV1、FEV1/FVC 比较(x±s)
4.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表2。治疗前,2 组气短、神疲乏力、恶风、易感冒、纳呆、胃脘胀满或便溏等中医证候积分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,2 组上述中医证候积分均下降(P<0.05),且六君子汤组均低于常规组(P<0.05)。
表2 2 组治疗前后中医证候积分比较(±s)分
表2 2 组治疗前后中医证候积分比较(±s)分
注:①与本组治疗前比较,P<0.05;②与常规组治疗后比较,P<0.05
胃脘胀满或便溏2.11±0.27 1.51±0.12①2.14±0.22 1.23±0.16①②组 别常规组六君子汤组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30气短2.09±0.27 1.45±0.13①2.04±0.22 1.13±0.16①②神疲乏力2.21±0.36 1.47±0.10①2.16±0.22 1.06±0.14①②恶风2.29±0.24 1.63±0.19①2.31±0.27 1.41±0.13①②易感冒2.00±0.24 1.49±0.18①1.99±0.26 1.31±0.13①②纳呆2.17±0.19 1.71±0.13①2.19±0.21 1.49±0.17①②
4.4 2 组临床疗效比较见表3。治疗后,六君子汤组总有效率93.33%,高于常规组67.67%(P<0.05)。
表3 2 组临床疗效比较例
4.5 2 组治疗前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比较见表4。治疗前,2 组外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,2 组外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量均下降(P<0.05),且六君子汤组低于常规组(P<0.05)。
表4 2 组治疗前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比较(±s)
表4 2 组治疗前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比较(±s)
注:①与本组治疗前比较,P<0.05;②与常规组治疗后比较,P<0.05
GM-CSF(pg/mL)231.37±25.09 74.73±8.92①230.98±25.04 47.37±6.21①②组 别常规组六君子汤组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 Th17(%)5.37±0.69 3.74±0.43①5.29±0.68 2.25±0.37①②IL-17(pg/mL)55.18±7.07 30.77±4.60①55.09±7.06 21.31±3.67①②TNF-α(ng/mL)90.47±10.91 43.77±5.61①89.95±10.85 37.44±5.22①②
5 讨论
COPD 稳定期归属于中医学喘病、肺胀等范畴。为本虚标实之证,病位在肺,但与脾、肾诸脏联系密切,肺脾气虚为常见证型之一[9]。COPD 稳定期作为一种肺系痼疾,迁延不愈,可致肺虚,脾土为肺金之母,肺病日久,子耗母气,引起肺脾气虚[10]。如《石室秘录》中记载:“治肺之法,正治甚难,当转治以脾,脾气有养,则土自生金,咳嗽自已。”治疗宜补肺健脾、降气化痰。《医学正传》中首次记载了六君子汤,该方基于《太平惠民和剂局方》中的四君子汤,另加陈皮和半夏而成。六君子汤中党参作为君药,具有健脾益肺、补中益气之效;白术和茯苓作为臣药,可健脾利湿;同时在方中配以半夏以燥湿消痰。鉴于半夏有毒,故以生姜制之。生姜还能和胃止呕,配合陈皮以理气化痰,起到协助作用。甘草和大枣作为使药,辅以和胃安中。该方能够健脾益气,化痰止咳。临床经常将此方用于治疗咳喘,特别适用于脾虚痰阻证的治疗。本研究结果显示,治疗后六君子汤组FEV1、FVC、FEV1/FVC 高于常规组,中医证候积分低于常规组,总有效率高于常规组,表明六君子汤治疗COPD 稳定期肺脾气虚证患者的效果确切。
COPD 是由多种炎症细胞因子参与的慢性气道炎症性疾病,持续、慢性气道炎症损伤气道功能,引起气道重塑和气流不可逆,破坏肺功能,降低运动耐力等[11]。Th17 主要功能是诱导炎症反应,其可合成、释放促炎性细胞因子如IL-17、TNF-α、GMCSF 等,在COPD 病情进展中发挥重要作用[12]。COPD 稳定期病人外周血Th17 细胞比例高于吸烟者和正常对照者,并与肺功能指标呈负相关,且伴随气流受限Th17 细胞含量亦有所增加[13]。在Th17 细胞合成分泌的炎性细胞因子中IL-17 具有招募中性粒细胞的前炎性细胞因子的作用,介导多种细胞分泌炎性因子,参与气道炎症反应,在气道慢性炎症的发病机制中起着重要作用;同时IL-17 亦能促使气道黏液腺分泌大量黏液,增加气道的高反应性,从而在气道重塑的过程中发挥重要的作用[14]。TNF-α 对肺泡和小气道平滑肌细胞的完整性有损坏作用,并可促进支气管重塑,从而对气道气流的稳定性有负面影响[15]。GM-CSF 是一种炎症反应条件下由损伤后的内皮细胞分泌的炎症因子,能维持单核-巨噬细胞的增殖、分化,其水平上调能有效评价机体的炎症反应[16]。本研究结果显示,治疗后六君子汤组外周血Th17 含量及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平低于常规组,表明六君子汤治疗COPD 稳定期患者可有效下调Th17 细胞含量及炎性细胞因子水平,抑制炎症反应。
综上,六君子汤联合西医常规措施治疗COPD 稳定期肺脾气虚证患者的疗效明显,能有效下调外周血Th17 含量以及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平,抑制炎症反应,从本质上缓解疾病进程。