如何应对晚期非小细胞肺癌

■赵琳[白银市第一人民医院（甘肃中医药大学附属第三医院）]

肺癌是一种发病率和死亡率较高的疾病，全球每年有超过180 万人由于肺癌死亡。其中，非小细胞肺癌是一种发病率较高的肺癌，主要包括大细胞癌、腺癌以及鳞癌。该病早期临床症状不典型，很多患者在确诊时已经处于晚期，生存率较低。虽然靶向治疗的发展速度较快，肺部肿瘤的免疫治疗也快速发展，晚期肺癌患者的生存时间得到有效延长，但是靶向治疗存在耐药性，二线化疗失败患者预后较差。

非小细胞肺癌的肿瘤细胞在生长、增殖以及转移过程中，都会出现血管新生，因此，在抗肿瘤药物治疗中，要多使用抗血管生成的药物。在非小细胞癌的临床治疗过程中，小分子靶向治疗药物可以对血管内皮生长因子的受体产生抑制作用，还能够对干细胞因子受体、纤维母细胞生长因子受体以及血小板衍生生长因子受体等靶点产生高效抑制的作用，进而对肿瘤细胞的血管新生产生全面抑制作用。根据多项研究发现，晚期非小细胞肺癌患者使用小分子靶向治疗药物，安全性较高、治疗效果较好。比如，盐酸安罗替尼就是临床中较为常用的小分子靶向治疗药物。本文主要介绍盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的相关知识。

肿瘤与新生血管的相关关系

在肿瘤细胞的增殖、维持高代谢、远处转移等过程中，新生血管的形成发挥着重要的作用。肿瘤的生长速度较快，会导致周围环境缺氧。在缺氧条件下，肿瘤组织会产生血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。当VEGFR-2（VEGF 受体）与VEGF 结合，酪氨酸激酶会发生自磷酸化，激活信号下游的酶，比如细胞外调节蛋白激酶（Erk）、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）、大鼠肉瘤（Ras），促进新生血管的形成。

靶向药物的抗肿瘤作用机制

抗血管形成的作用

临床中有抗肿瘤的多靶点药物，具有强效、全面抑制新血管形成的作用，主要的作用靶点包括干细胞生长因子（c-kit）、纤维母细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子等。小分子靶向药物能够显示出明显的抑制血管生成的作用。通过小分子靶向药物治疗，可以对血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体、血管内皮生长因子等激活过程产生阻断的效果，进而抑制了下游信号的传播，最终抑制新生血管的生成。在临床很多靶向药物的应用治疗中，盐酸安罗替尼与其他抗肿瘤药物相比，具有较高的抑郁活性以及选择性，因此，治疗过程很少会损伤正常的细胞，毒副作用较低。

肿瘤细胞增殖以及转移的抑制作用

在肿瘤细胞的增殖以及转移过程中，盐酸安罗替尼能够起到抑制信号通路的作用，还能够对肿瘤产生直接的抑制作用。盐酸安罗替尼可以通过抑制Ret 增殖，c-Met 转移，c-kit 增殖，FGFR 增殖/ 转移等，进而达到抑制肿瘤的增殖以及转移的作用。在大鼠试验中发现，盐酸安罗替尼可以降低肿瘤组织中血管的数量、密度，抑制肿瘤内血管的生成，抑制率高于其他药物。

盐酸安罗替尼治疗效果

目前，有多项临床试验研究证明，在晚期非小细胞肺癌患者中使用安罗替尼单药三线治疗，具有较好的效果。有学者在研究中，使用多中心、双盲、安慰剂对照以及随机等方法进行试验，结果，应用盐酸安罗替尼治疗的患者，生存率明显高于应用安慰剂的患者，并且客观缓解率明显更高；还有学者通过扩大研究样本研究发现，应用盐酸安罗替尼能够延长生存率，加强疾病的控制率；研究还发现，在晚期非小细胞肺癌中应用盐酸安罗替尼，能够抑制表皮生长因子受体的表达，具有较强的抗血管生成效果，患者生存期较长，转移率较低，能够控制脑转移的进展，还可以延缓脑部病灶进展。

盐酸安罗替尼的治疗安全性

盐酸安罗替尼治疗过程中不良反应发生率较低，不良反应类型与其他的抗血管生长抑制剂相似。在用药过程中，常见的不良反应有手足综合征、高血压、心电图QT 间期延长、促甲状腺激素水平的提高、咯血等。研究发现，盐酸安罗替尼的不良反应具有较强的可控性，在发现不良反应后，通过及时的对症处理以及减少用药，患者的不良反应会消失。

盐酸安罗替尼治疗效果的预测因子

药物不良反应的预测因子

在药物治疗中，预测因子可优化治疗方案，提高药物的有效性和精准性。盐酸安罗替尼治疗过程中，可针对不良反应进行预测，若患者出现高血压、血糖升高、手足综合征、三酰甘油水平提高、促甲状腺激素升高等不良反应时，医生可以根据药物不良反应的状况，预测盐酸安罗替尼的治疗效果。盐酸安罗替尼在应用过程中，可能会出现的不良反应主要包括胃肠道反应、高血压、肝功能异常等。通过预测因子，可以有效预防不良反应发生，提高用药的安全性。

生物标示物

在盐酸安罗替尼深入研究以及精准应用过程中，生物标志物发挥了重要的作用。有学者研究发现，盐酸安罗替尼抗肿瘤血管生成的治疗效果预测因子可能为活性循环内皮细胞（aCECs），若生物标志物（CD-31 标记）的活性循环内皮细胞数量出现下降，表示肿瘤血管生成受到抑制或内皮细胞受到损伤。盐酸安罗替尼具有抑制肿瘤抗血管生长的作用，可以通过抑制CCL2（淋巴细胞趋化因子）-MMP9（基质金属蛋白酶9）轴发挥出作用。通过CCL2 的水平变化，能够预测出盐酸安罗替尼的治疗效果。

循环DNA 测序

在预测盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的作用中，使用循环DNA 测序具有较高的精准性以及全面性，在基因诊断上效果较好。通过循环DNA测序，可以明确三种预测因子，包括循环DNA 谱的不利突变评分、非同义和同义突变负荷、种系和体细胞突变负荷。根据预测因子建立预测模型，进而能够对药物治疗产生优化的作用。

盐酸安罗替尼的耐药作用机制

盐酸安罗替尼属于多靶点的抗肿瘤药物，在针对非小细胞肺癌治疗过程中也存在耐药性。盐酸安罗替尼耐药机制目前还不能明确，可能与用药量、患者身体状况、用药时间等有重要的关系。盐酸安罗替尼属于靶向药物，具有抑制肿瘤生长、抑制肿瘤中血管形成的作用，能够诱导肺癌细胞出现保护性自噬以及凋亡，这种保护性自噬属于潜在的耐药机制。另外，趋化因子与肿瘤的凋亡、转移以及血管新生存在重要的作用。还有学者研究发现，趋化因子CXCL2参与了盐酸安罗替尼的耐药形成，通过检测CXCL2，能够检测出盐酸安罗替尼对晚期非小细胞肺癌的治疗效果。

盐酸安罗替尼的耐药机制非常复杂。1.在用药过程中能够抑制肿瘤细胞的信号通道，若肿瘤细胞中靶点发生扩增或者突变，会导致盐酸安罗替尼无法与靶点结合，进而产生耐药性。2.非小细胞肺癌细胞中的信号通路非常复杂，当某一条通路被抑制后，还可以通过其他的通路进行扩散，这种情况会导致耐药性产生。3.若患者本身存在肾脏功能较差的情况，盐酸安罗替尼的代谢以及排泄速度较低，也会影响治疗效果。

综合性治疗

非小细胞肺癌属于高度异质性的疾病，在临床治疗中，若患者病情比较复杂，可以应用综合性治疗，就是将多种治疗方法结合应用。主要组合的治疗方法包括靶向治疗、化疗、放疗、手术、免疫治疗等，可以提高治疗效果。在综合性治疗中，以化疗为主，在原则上先进行2 到4 周的化疗，之后同时进行放疗，主要针对病灶位置进行操作。为了提高靶区的放射耐受性以及绝对控制剂量，需缩小照射区域，减轻放射反应，提高照射效果。针对淋巴结转移但是病灶仍然处于Ⅱ期的患者，可以先手术切除病灶，之后再应用放疗。

综上所述，非小细胞肺癌是一种严重的恶性肿瘤，早期症状不明显，大多数患者在确诊后即为晚期，已经延误最佳手术时机，只能通过化疗治疗，患者的生存期较短。使用盐酸安罗替尼治疗，能够通过多个靶点对肿瘤新生血管进行抑制和全面的阻断，延缓肿瘤进展。在治疗过程中，盐酸安罗替尼不良反应比较可控。随着对药物的深入研究，通过生物标志物，找出其中有效因子，可以提高治疗的精准化，进一步提高治疗效果。