藏成药智托洁白丸研究回顾*

周金元，焦兴苹，海 平，张 炜△

（1. 青海大学医学部药学系，青海 西宁 810000； 2. 青海省药品检验检测院·青海省中藏药现代化研究重点实验室·国家药品监督管理局中药＜藏药＞质量控制重点实验室，青海 西宁 810000）

智托洁白丸现收载于1995年版《中华人民共和国卫生部药品标准·藏药（第一册）》［1］337（以下简称《标准》）。因方中君药为寒水石，也叫寒水石丸，为藏药经典名方。该方配伍精、药味少、效力专、应用广，由寒水石、矮紫堇、兔耳草、诃子、木香、渣驯膏、蜂蜜等组方，可滋补强身，清热凉血，调和三因，收敛黄水，清除培根之热，具有清胃热、抑酸、止咳功效，临床主要用于治疗慢性胃炎、“培根木布”、胃痛、呕吐酸水、咳嗽、喑哑、胃部壅寒、呼吸不畅，特别是对消化性胃溃疡疗效较好［2］。因此，本研究中采用计算机检索中国知网、维普、万方、PubMed、The Cochrane Library 等数据库自建库起至2023年5月收录的智托洁白丸相关文献；采用人工检索相关古籍，对智托洁白丸的历史沿革、中药材有效成分、现代药理学作用、质量控制方法等进行归纳总结。现报道如下。

1 历史沿革

智托洁白丸于14 世纪成方，为藏医药治疗胃病的著名方剂，藏音译为“智托日嘎”，该药物名依据创造者的名字（智托）及药物外观颜色（洁白）而得名［3-5］。旦增米吉等［6］认为，智托洁白丸有4 个出处，即《藏药方剂大全》［2］认为出自《精选利乐要义》［7］；《藏药常用配方学》［8］认为出自《达莫·秘籍》［9］；《藏药成方来源与临床应用》［10］认为其首次收载于《达莫·秘籍》，后来收载于《唐东杰布的白丸红丸明点》，并沿用至今；《藏医成方制剂现代研究与临床应用》［3］也认为智托洁白丸首次收载于《达莫·秘籍》，后收载于《明点》［11］和《宝藏》［12］。20 世纪初，著名藏医药学家钦饶诺布对原配方和工艺进行了改进，制得智托洁白丸，并沿用至今［13］。目前，仅《唐东杰布传》中提到唐东杰布发明了洁白丸，但并未提及该药的处方，而《精选利乐要义》《达莫·秘籍》《明点》《宝藏》中均提及。旦增米吉等［6］对智托洁白丸的方源进行了系统梳理，并对其处方、功效进行了分析（表1），发现智托洁白丸在历史应用过程中药味并未发生变化，从作者生卒时间和成书时间推断智托洁白丸首次收载于《精选利乐要义》《达莫·秘籍》，且各药味药量的比例多为诃子- 寒水石- 矮紫堇- 兔耳草- 木香- 渣驯膏（6∶3∶3∶3∶3∶1.5，m/m/m/m/m/m），并未提及蜂蜜用量，将药材粉碎后用蜂蜜水打丸，烘干后服用。除蜂蜜外，其他药材与《标准》收载的用法用量相同。可见，智托洁白丸最普遍的应用方式最早出现于《达莫·秘籍》《明点》。但才让措等［4］认为，智托洁白丸由唐东杰布首创，且成方于14 世纪；17 世纪由藏医药学家达莫门让巴洛桑曲扎收载于《达莫·秘籍》；19 世纪的《明点》中提到该药为唐东杰布发明；20 世纪著名藏医药学家钦饶诺布对工艺和原配方进行了改进［4］；《藏医成方制剂现代研究与临床应用》中对智托洁白丸各味药的用量进行了规范［3-4］。国家药品监督管理局官网显示，目前市售有智托洁白丸及智托洁白片2 种剂型，涉及青海、西藏、四川的6 家生产企业和6 个批准文号，片剂与丸剂处方组成一致。详见表2。

表1 智托洁白丸历史沿革Tab.1 Historical evolution of Zhituo Jiebai Pills

表2 智托洁白丸/片的基本信息Tab.2 Basic information of Zhituo Jiebai Pills / Tablets

2 中药材有效成分

2.1 寒水石

寒水石收载于《六省区藏药标准》，藏音译为君西，分为南寒水石和北寒水石。在智托洁白丸处方中，2 种寒水石均可入药。南寒水石为碳酸钙（CaCO3）类矿石［14］，北寒水石为硫酸钙类矿石，主要包括硬石膏、石膏和芒硝，其有效成分见表3。寒水石忌生用，需炮制后入药［15］。目前，常用炮制方法有凉制、酒淬、奶淬、水淬、醋淬、酸奶淬。炮制过程中，南寒水石主成分CaCO3部分会转为碱性的氢氧化钙［Ca（OH）2］，有助于增强抑酸功效［16］，且炮制前后南寒水石中钙（Ca）的含量几乎不变，但微量元素变化较大。微量元素锌（Zn）是人体中多种酶的功能成分，有助于胃溃疡的愈合，炮制后Zn含量增加，可提高对胃炎、胃溃疡的治疗效果［17］。炮制后，北寒水石主成分硫酸钙的溶出度会增加，利于药效提升［18］。

表3 智托洁白丸中各药材主要有效成分与药理学作用Tab.3 Main active ingredients and pharmacological effects of various medicinal herbs in Zhituo Jiebai Pills

2.2 诃子

诃子为使君子科植物诃子Terminalia chebulaRetz.的干燥成熟果实，收载于2020年版《中国药典（一部）》［19］194，分布于印度、缅甸及我国云南、西藏、广西、广东等地。诃子提取物成分较多，具有抗氧化，抗肿瘤，保护肠黏膜，促进肠道消化，抗肾间质纤维化，抑制类风湿关节炎，抑制溃疡性结肠炎等多种活性［20-21］。张秀娟等［22］的研究表明，诃子提取物能显著减轻脂多糖（LPS）腹腔注射诱导的小鼠肠道损伤。诃子主要成分为酚酸、鞣质、三萜类等，详见表3。其中，酚酸类主要有效包括诃子酸、鞣花酸、诃子次酸、没食子甲酯［23］，还含有没食子酸［24］、柯里拉京［25］等抗肿瘤活性成分［26］；鞣质如金缕梅单宁、没食子单宁［27］等有抗肿瘤作用；三萜类主要为2α，3β，19α- 三羟基- 齐墩果- 12 - 烯-29 - 羧酸、2α，3β，19α，23 - 四羟基- 齐墩果- 12 -烯-28-羧酸［28］等。另外，诃子还含有原儿茶酚、莽草酸、莽草酸甲酯［29］、2α- 羟基乌苏酸、诃子素［30］等苷类成分。

2.3 兔耳草

兔耳草藏音译为洪连，为玄参科植物短管兔耳草LagotisbrevitubaMaxim.或全缘兔耳草L.integraW.Smith.的干燥全草［31］，收载于1995年版《标准》［1］63，主要分布于青海、西藏、甘肃等省区，在智托洁白丸处方中2种品系兔耳草均可入药。

短管兔耳草提取物具有调节免疫、抗肿瘤、抗肝损伤、抗痛风、抑菌抗炎、促进胃溃疡愈合等作用。刘利敏等［32］的研究结果显示，短管兔耳草总黄酮具有抗炎作用，其提取物促进大鼠慢性胃溃疡愈合的作用明显。短管兔耳草主要含有黄酮类、苯丙素苷类、环烯醚萜苷类、挥发油类等有效成分，详见表3。其中，黄酮类成分如木犀草素［33］、柯伊利素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等［34］具有抗炎、调节免疫、抗衰老作用［35］；苯丙素苷类如毛蕊花糖苷、大车前苷及松果菊苷具有抗病毒、抗肿瘤等作用［36-37］；环烯醚萜苷类如6-O-［α-L-（3-3，4 二甲氧基肉桂酰）- 吡喃鼠李糖基］- 梓醇、3，4 -二羟基苯乙醇［36］；挥发油类如二苯胺、邻苯二甲酸丁基-8-甲基壬基酯［38］。

全缘兔耳草提取物具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗肝损伤、抗痛风、抗胃溃疡等作用，其可能通抑制相关炎性因子过表达及相对应的通路发挥作用，从而治疗结肠炎［39］。全缘兔耳草主要含有环烯醚萜苷类、苯丙素苷类、黄酮类等成分，详见表3。环烯醚萜苷类如梓醇、桃叶珊瑚苷［40］具有保护神经、保肝、抗炎、降血糖、调血脂、调节免疫、抗肿瘤等作用［41］；苯丙素苷类如大车前苷、鞭打绣球苷B、松果菊苷［42］具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、调节免疫、保肝、酶抑制活性等作用［43］；黄酮类如异槲皮苷、木犀草素- 7 -O- 葡萄糖苷、木犀草素具有降血压、抗胃溃疡、保护生殖组织、抗炎、抗肿瘤、降血糖等药理学作用［44］。

2.4 矮紫堇

矮紫堇藏音译为日官孜玛，为罂粟科植物矮紫堇Corydalis hendersoniiHemsl. 和扁柄黄堇C. mucioniferaMaxim. 的干燥全草，收载于1995年版《标准》［1］115中。矮紫堇提取物具有解热、抗炎、镇痛、抗氧化等药理学作用［45-46］。矮紫堇主要含有生物碱类成分、黄酮类成分、三萜类化合物，详见表3。其中，生物碱类化合物有四氢小檗红碱、原阿片碱、四氢巴马汀、盐酸小檗碱［47］，黄酮类化合物有芹菜素、槲皮素［48］等，三萜类化合物有苏酸、齐墩果酸，甾体类化合物有豆甾醇、β- 谷甾醇、胡萝卜苷等。其中，黄酮类化合物能抑制炎性因子过表达及氧化应激反应［49］。

2.5 木香

木香收载于2020年版《中国药典（一部）》［19］57，为菊科植物木香Aucklandia lappaDecne. 的干燥根，其性温，味辛、苦，具有健脾消食、行气止痛、安胎功效［50］。木香提取物对胃溃疡有明显抑制作用，且不抑制胃酸分泌，对急性胃黏膜损伤有缓解作用［51］。此外，其抗炎利胆效果显著［52］，可有效抑制胃肠道平滑肌痉挛，并缓解过度兴奋［53］，还有止泻和镇痛作用［54-55］。木香含量最丰富的为萜类化合物，其主要有效成分为去氢木香内酯［56］和木香烃内酯［57］（表3），也为木香的主要活性化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗溃疡活性和扩张血管活性，2020年版《中国药典（一部）》仅以木香烃内酯和去氢木香内酯作为指标性成分。木香还含有单萜类、三萜类、糖苷类、木香碱等化学成分，单萜类有萜品醇、水芹烯，三萜类有白桦脂醇、鲨烯，糖苷类有苯基-β-D-葡萄糖苷。此外，活性成分还有抗微生物作用的黄酮苷及减轻支气管和胃肠道平滑肌痉挛作用的木香碱等［58］。

2.6 渣驯膏

渣驯膏藏音译为扎星，也称岩精，即岩精膏，为常用的藏药生药，为动物红耳鼠兔的干燥粪便，全年收集，晒干，收载于1992年版《青海省藏药标准》［59］。渣驯膏提取物具有抗胃溃疡、抗炎、保护肝脏、镇痛、免疫调节、抗肿瘤等活性。叶翠萍等［60］采用小鼠胃溃疡模型，考察渣驯膏及其不同萃取部位的抗胃溃疡作用，结果显示，渣驯膏及其水萃取、正丁醇部位均能明显降低胃溃疡模型小鼠的溃疡指数。渣驯膏含有的主要金属元素为铁、钾、钙、镁等，还含有二苯并-α-吡喃酮（DBPs）及其共轭物［DBP - 色素蛋白复合物（DCPs）］、黄腐酸、胡敏酸、腐黑物等有效成分［61-62］，且黄腐酸为渣驯膏主要有效成分，详见表3。黄腐酸能提高机体免疫力，促进纤维细胞生长，有较明显的去腐生肌、抗炎、止血、祛痰、止咳、平喘作用，还具有抗缺氧、耐疲劳和增加细胞氧化磷酸化的作用，可调节机体代谢功能［63］。此外，渣驯膏还含有挥发性、脂肪性、氨基酸等成分。

2.7 蜂蜜

蜂蜜的主要成分为糖［64］、维生素、有机酸、多酚类物质［65］等，其主要有效成分见表3。蜂蜜具有糙性，可清除胃部培根培乃及黄水，可将智托洁白丸的药效引至胃部［66］。蜂蜜的有效成分葡萄糖、香兰素等具有甜味、吸湿性、触变性等特性，是发挥多种药效作用的重要基础［67］。

3 现代药理学作用

3.1 对胆汁反流性食管炎的作用

仓菊卓玛等［68］的研究结果显示，采用藏药智托洁白丸联合质子泵抑制剂治疗胆汁反流性食管炎的疗效优于单用奥美拉唑肠溶片。

3.2 对乙酸性溃疡的作用

赵益等［69］采用乙酸型溃疡模型大鼠，给药7 d 处死，并检测相应指标，结果显示，智托洁白丸能促进大鼠胃黏膜上皮细胞的增生与组织修复，达到治疗胃溃疡的作用。

刘燕等［70］采用水浸型、幽门结扎型、乙酸型溃疡模型，观察智托洁白丸对水浸型胃溃疡模型大鼠的抑制率，以及对幽门结扎型胃溃疡模型大鼠溃疡面积、胃液量、游离胃酸、胃蛋白酶活性的影响，对乙酸型胃溃疡模型大鼠血浆中胃动素、胃泌素含量的影响。结果显示，智托洁白丸能治疗胃溃疡，可能与抑制胃蛋白酶活性、阻止胃酸分泌、降低血浆中胃动素与胃泌素的含量相关。

3.3 对消化性溃疡的作用

王烨等［71］将胃阴虚证型的消化性溃疡200 例随机分为治疗组（150例）和对照组（50例），治疗组患者给予中成药智托洁白丸（每次1 g，每天3 次），对照组患者给予西药奥美拉唑片（每次40 mg，每天2 次）。结果显示，智托洁白丸治疗胃阴虚证型消化性溃疡的疗效与奥美拉唑片相似，均有良好的治疗效果。

3.4 对低氧应激性胃溃疡的作用

杨梅等［72］的研究结果显示，智托洁白丸能增加大鼠胃黏膜的腺苷三磷酸（ATP）、腺苷二磷酸（ADP）、腺苷- 磷酸（AMP）含量及能荷，增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，减少丙二醛（MDA）含量，减轻低氧应激所致胃黏膜溃疡的损伤，表明智托洁白丸具有保护低氧应激性胃溃疡的作用。

4 质量控制方法

目前，对于智托洁白丸质量方面的研究整体较少，质量控制的法定标准也仅有1995年版《标准》。马应风等［73］按理化鉴别法对智托洁白丸处方中寒水石进行定性鉴别，采用薄层色谱（TLC）法对处方中的木香、诃子和兔耳草进行定性鉴别。结果建立的理化鉴别法专属性强，重复性好；TLC 法简便，专属性强，可用于藏药智托洁白丸的质量控制。常炜［74］采用反相高效液相色谱（RP -HPLC）法测定智托洁白丸中木香烃内酯和去氢木香内酯的含量，结果方法专属性强，灵敏度高，重复性好，适用于藏药智托洁白丸中木香烃内酯和去氢木香内酯的含量测定。仇朝红等［75］对智托洁白丸中没食子酸进行了定性与定量检测，建立的TLC 法和HPLC 法可用于智托洁白丸中没食子酸的定性鉴别和定量控制。热增才旦等［76］将样品经微波消解后，以铑为内标，采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法测定样品中钴（Co）、铜（Cu）、砷（As）、铅（Pb）、铁（Fe）、硒（Se）、Zn等微量元素的含量。该方法中各元素的检测限为0.003～0.093 μg/g，加样回收率为96%～106%，且快速、准确、灵敏度高，可用于测定智托洁白丸中微量元素的含量。刘云华等［77］采用RP-HPLC 法测定智托洁白丸中木香烃内酯的含量，结果该方法简便可靠、重复性好，可用于智托洁白丸的质量控制。陈瑞生［78］采用Phenomenex C18色谱柱，以甲醇-冰醋酸-N，N二甲基甲酰胺-水（2∶0.5∶20∶90，V/V/V/V）为流动相，于275 nm 波长处测定智托洁白丸中没食子酸的含量。结果平均加样回收率为97.0%，RSD为1.3%，可用于测定智托洁白丸中没食子酸的含量。

5 结语

作为藏族经典验方，目前不同剂型间的处方和功能主治基本统一，智托洁白丸相关研究较智托洁白片多。历史记载其可治疗慢性胃炎、胃痛、呕吐酸水、咳嗽、呼吸不畅等，但治疗咳嗽方面的药效评价仍未见报道。目前，对该复方中诃子、矮紫堇、木香等研究较多，而对其整体药效物质的解析较少，药理学研究方面仅以胃溃疡为主，且相关研究也较薄弱，其作用机制研究仍有待加强。

质量控制是保证药品一致性的关键，也是保证有效性的前提。关于智托洁白丸的质量控制、药效物质基础研究鲜有报道，控制质量的法定标准也只涉及理化和TLC 鉴别（木香、兔耳草），且该标准中存在项目缺失和专属性不强的问题，不能全面评价该制剂的质量。未来研究中要进一步提高和完善现行质量标准，修订木香、兔耳草TLC 鉴别方法，增订显微鉴别、诃子TLC 鉴别、多成分含量测定等。由于处方中存在矿物药与动物药，可能会造成重金属超标，应采用热分析技术、X射线衍射技术、光谱技术、ICP-MS 法等进行重金属含量测定，并对智托洁白丸中相关矿物药和动物药进行安全性评价和质量控制。

随着中医药研究的不断发展，复方药效物质解析过程的复杂性及其相关研究的必要性越来越受到重视，其研究方法与单味药材区别很大，因为不同药材中的成分存在相互作用。目前，对于药理学及药效学的相关研究较少，以后可利用成分敲除技术、药物代谢动力学、谱效学研究、生物膜色谱法、仿生技术、蛋白质组学、化学计量学、基因组学等组学技术，分子生物色谱法、代谢组学、多靶点高通量筛选、中药组合化学技术和化学物质组学法，分子对接、网络药理学等基于数据库的计算机技术，系统生物学等技术进行不断探索。