通关藤提取物联合化学治疗药物治疗肿瘤的系统评价再评价*

刘 盈，黄柳绿，许聪聪，王金亮，储 锦，陈君君，韩永龙

（上海交通大学医学院附属第六人民医院，上海 201306）

据世界卫生组织（WHO）分析，肿瘤将成为21 世纪人类死亡和期望寿命减少的最主要因素［1］，恶性肿瘤是危害人类健康的重要慢性非传染性疾病。自19 世纪70年代以来，我国恶性肿瘤死亡率呈明显上升趋势，目前已成为我国居民首位死因，在所有慢性疾病造成的寿命损失年中居第2位［2］，我国的恶性肿瘤发病率和病死率分别占全球的23.7%和30.0%［3］。虽然各种新型抗肿瘤药物不断上市，全身化学治疗（简称化疗）仍是最主要的治疗手段。但部分化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常组织也造成了损伤，影响了整体疗效。有研究表明，联用中药注射剂有增效减毒作用，还可提高患者的免疫力，减少化疗导致的不良反应等［4］。通关藤是萝摩科牛奶菜属植物通关藤提取物Marsdenia tenacissima（Roxb.）Wight et Arn. 的干燥藤茎，其中的化学成分具有抗肿瘤、利尿、保肝、抗哮喘、降血压作用［5］，临床广泛用于治疗肝癌、肺癌、食管癌、胃癌等，并可联用化疗、放射治疗（简称放疗）进行抗肿瘤辅助治疗［6］。通关藤提取物联合化疗药物治疗肿瘤的有效性和安全性已被多项研究证实，与其相关的系统评价也已有报道，但其方法学质量、证据的可靠性尚不清楚。因此，本研究中对通关藤提取物联合化疗药物治疗肿瘤的系统评价进行再评价，为进一步规范临床和循证医学研究提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为系统评价/Meta 分析。研究对象为经组织学或细胞学证实为恶性实体肿瘤的患者；组间均衡性良好，在性别、年龄、分期、病理类型等方面均有可比性。干预措施为观察组采用通关藤提取物或消癌平联合化疗药物治疗，对照组采用常规治疗。结局指标包括临床有效率［完全缓解（CR）+部分缓解（PR）］，疾病控制率（DCR），卡氏（KPS）评分，免疫功能CD3+淋巴细胞水平变化，免疫功能CD4+淋巴细胞水平变化，降低神经毒性，降低白细胞减少，改善恶心呕吐，降低血小板减少。

排除标准：重复发表；非中文、英文文献；数据不完整或无法获得全文的系统评价；网状Meta分析；系统评价的原始研究中包含非随机对照试验的研究；无结局指标。

1.2 文献检索策略

由2名研究员采用计算机独立检索PubMed，Embase，Scopus，Web of Science，The Cochrane Library 及中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、读秀数据库中的相关文献，检索时限为自建库起至2023年3月13日。中文检索主题词为“消癌平”“通关藤”“系统评价”“Meta 分析”等，英文检索主题词为“xiaoaiping”“tongguanteng”“systematicreview”“Meta-analysis”等。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究员分别使用EndNote 软件整理、剔除重复文献，并根据纳入标准独立筛选文献。使用预先设计的文献资料信息表提取标题、作者、发表日期、原始研究数量及病例数、干预措施、质量评价方法、结局指标、主要结论等。交叉检索数据，若出现分歧则进行讨论，或请第3 名研究员协助解决，直到达成共识，必要时联系作者以获取相关信息。

1.4 质量评价方法

采用多系统评价量表（AMSTAR 2）［7］评价方法学质量；采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）3.6系统工具［8］对纳入的系统评价进行结局指标的证据质量分级。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索到相关文献138 篇，最终纳入12 篇系统评价，其中英文文献4 篇［9-12］、中文文献8 篇［13-20］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 文献基本特征与质量评价

纳入文献中，单篇系统评价纳入的原始研究数量为4～26 项，总样本量为278～1 783 例，且均在中国开展。质量评价工具包括Cochrane［9-12，14，16-20］和Jadad［13，15］；基金级别包括 国家级［14］和省级［9-10，12，18-19］。详见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 纳入文献质量评价

方法学质量评价：结果显示，低质量1 篇［12］，极低质量11 篇［9-11，13-20］，详见表2。其中，条目1 指研究问题和纳入标准是否基于PICO 原则；条目2 指是否声明在实施前确定了系统评价的研究方法，是否对与研究方案不一致处进行说明；条目3指纳入文献时是否说明纳入研究的类型；条目4 指是否采用全面的检索策略；条目5 指是否采用双人重复式文献选择；条目6 指是否采用双人重复式数据提取；条目7指是否提供排除文献清单并说明原因；条目8 指是否详细描述纳入的研究；条目9 指是否采用合适工具评估每项纳入研究的偏倚风险；条目10指是否报告纳入各项研究的资助来源；条目11 指进行Meta 分析时，合并研究结果的统计方法是否合适；条目12 指进行Meta 分析时，是否评估单项研究偏倚风险对Meta 分析结果或其他证据综合结果潜在的影响；条目13 指解释或讨论结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险；条目14 指是否对研究中的异质性进行合理解释和讨论；条目15指是否全面调查发表偏倚，并讨论其对结果的潜在影响；条目16 指是否报告任何潜在利益冲突的来源。条目2，4，7，9，11，13，15 为关键条目，其余为非关键条目。无或仅1个非关键条目不符合，为高质量；超过1 个非关键条目不符合，为中质量；1 个关键条目不符合且伴或不伴非关键条目不符合，为低质量；超过1个关键条目不符合且伴或不伴非关键条目不符合，为极低质量。

表2 AMSTAR 2量表评价结果Tab.2 Evaluation results of the AMSTAR 2 scale

主要结局指标证据质量评价：结果显示，47 项结局指标中，无高、中质量证据，低质量证据9 项（19.15%），极低质量证据38项（80.85%），详见表3。其中，a指未实施盲法，未进行分配隐藏，未考虑意向性治疗、早期终止试验、选择性报告等；b指可信区间过宽，纳入研究的样本量小等；c 指未对发表偏倚进行评估或倒漏斗图不对称等。5个因素均不降级，为高质量证据；降1级，为中质量证据；降2级，为低质量证据；降3级，为极低质量证据。

表3 GRADE证据质量分级结果Tab.3 Results of GRADE evidence quality grading system

2.4 疗效评价

2.4.1 有效率

临床有效率：8 篇文献［9，11，13，15-17，19-20］报道临床有效率，涉及5 314 例患者。异质性分析结果显示，P=0.60 且I2=0，具有同质性，故采用固定效应模型进行后续Meta分析。Meta分析结果显示，观察组临床有效率显著高于对照组［OR= 1.71，95%CI（1.53，1.91），P＜0.000 01］。详见图2 A。倒漏斗图显示，存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。详见图3 A。

A. 临床有效率 B. 疾病控制率 C.KPS评分 D.CD3+活性 E.CD4+活性图2 通关藤提取物联合化疗药物治疗肿瘤有效率的Meta分析森林图A.Clinical effective rate B.Disease control rate C.KPS score D.CD3+ activity E.CD4+ activityFig.2 Meta - analysis forest plot：Clinical efficacy of MTE combined with chemotherapy in the treatment of cancer

疾病控制率：4 篇文献［9-10，15，18］报道疾病控制率，涉及4 496 例患者。异质性分析结果显示，P= 0.29 且I2= 20%，具有同质性，故采用固定效应模型进行后续Meta 分析。Meta 分析结果显示，观察组疾病控制率显著高于对照组［OR= 1.89，95%CI（1.65，2.17），P＜0.000 01］。详见图2 B。倒漏斗图显示，存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。详见图3 B。

KPS 评分：8 篇文献［9-11，13，16-17，19-20］报道KPS 评分改善情况，涉及3 263 例患者。异质性分析结果显示，P=0.75 且I2=0，具有同质性，故采用固定效应模型进行后续Meta 分析。Meta 分析结果显示，观察组KPS评分改善情况显著优于对照组［OR= 2.78，95%CI（2.39，3.22），P＜0.000 01］。详见图2 C。倒漏斗图显示，存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。详见图3 C。

免疫功能：1）3 篇文献［9，14，17］报道提高CD3+活性，涉及962例患者。异质性分析结果显示，P＜0.1且I2=93%，异质性较高。分析发现，李潇等［14］是异质性来源，剔除该项研究后进行敏感性分析，结果显示，P= 0.61 且I2=0，具有同质性，故采用固定效应模型分析进行后续Meta 分析。Meta 分析结果显示，观察组提高CD3+活性的效果显著优于对照组［MD= 12.34，95%CI（11.63，13.06），P＜0.000 01］。详见图2 D。倒漏斗图显示，存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。详见图3 D。2）3 篇［9，14，17］文献报道提高CD4+活性，涉及1 096 例患者。异质性分析结果显示，P＜0.1且I2=99%，异质性较高，故采用随机效应模型进行后续Meta分析。Meta分析结果显示，观察组的CD4+活性提高显著优于对照组［MD=9.14，95%CI（6.72，11.56），P＜0.000 01］。详见图2 E。倒漏斗图显示，存在发表偏倚，可能与纳入文献研究的肿瘤类型不一致有关。详见图3 E。

2.4.2 不良反应

降低神经毒性：3篇文献［9，12，20］报道降低神经毒性，涉及1 368 例患者。异质性分析结果显示，P= 0.89 且I2=0，具有同质性，故采用固定效应模型进行后续Meta分析。Meta 分析结果显示，观察组降低神经毒性的效果显著优于对照组［OR= 0.69，95%CI（0.54，0.86），P= 0.001］。详见图4 A。倒漏斗图显示，存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。详见图5 A。

A. 降低神经毒性 B. 降低白细胞减少 C. 改善恶心呕吐 D. 降低血小板减少图4 通关藤提取物联合化疗药物治疗肿瘤不良反应的Meta分析森林图A.Reduction of neurotoxicity B.Reduction of white blood cell count C.Improvement of nausea and vomiting D.Reduction of thrombocytopeniaFig.4 Meta - analysis forest plot：Adverse drug reactions of MTE combined with chemotherapy in the treatment of cancer

降低白细胞减少：6篇文献［9，11-12，16-17，20］报道降低白细胞减少，涉及3 393 例患者。异质性分析结果显示，P= 0.06 且I2= 52%，具有异质性。分析发现，林瑞婷等［16］是异质性来源，剔除该项研究后进行敏感性分析，结果P=0.82且I2=0，具有同质性，故采用固定效应模型进行后续Meta分析。Meta分析结果显示，观察组降低白细胞减少的作用显著优于对照组［OR=0.46，95%CI（0.40，0.54），P＜0.000 01］。详见图4 B。倒漏斗图显示，存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。详见图5 B。

改善恶心呕吐：3篇文献［9，12，17］报道改善恶心呕吐，涉及1 805 例患者。异质性分析结果显示，P= 0.94 且I2=0，具有同质性，故采用固定效应模型进行后续Meta分析。Meta 分析结果显示，观察组改善恶心呕吐的效果显著优于对照组［OR= 0.67，95%CI（0.55，0.80），P＜0.000 1］。详见图4 C。倒漏斗图显示，存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。详见图5 C。

降低血小板减少：5 篇文献［9，11-12，17，20］报道降低血小板减少，涉及2 843 例患者。异质性分析结果显示，P= 0.82 且I2= 0，具有同质性，故采用固定效应模型进行后续Meta 分析。Meta 分析结果显示，观察组降低血小板减少的效果显著优于对照组［OR= 0.52，95%CI（0.44，0.62），P＜0.000 01］。详见图4 D。倒漏斗图显示，存在发表偏倚的可能性较小，结果较可靠。详见图5 D。

3 讨论

中药联合化疗药物治疗肿瘤具有减毒增效作用，可延长患者的总生存时间，提高生存质量，获益显著。通关藤提取物作为祛邪类抗肿瘤中药，具有扶正固本、清热解毒、活血止痛、软坚散结的功效［21］，主要成分为甾体苷类、醇类、多糖、有机酸、挥发油、萜类化合物［22］，主要用于治疗肝癌、食管癌、NSCLC、胃癌、结肠癌、乳腺癌等［6］。通关藤提取物通过激活多种细胞信号通路及细胞因子，改变肿瘤细胞增殖、相关蛋白表达水平，促进血管生成，从而抑制肿瘤。与其他抗肿瘤药物联用可提高其他药物在体内的血药浓度，减慢药物在体内的清除速度［23］。张崴等［24］的研究表明，通关藤注射液联合紫杉醇可通过调控活化转录因子-3（ATF3）及相关细胞因子的表达而抑制乳腺癌细胞的增殖、转移、侵袭，促进乳腺癌细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。陈欣德等［25］的研究表明，通关藤提取物可促进肺腺癌细胞A549 和H1299 的凋亡，其作用机制可能是通过调控糖原合成酶激酶-3β/核因子-κB/B 淋巴细胞瘤-2基因（GSK - 3β/ NF - κB/ Bcl - 2）轴发挥作用。覃薇等［26］的研究表明，通关藤提取物可能通过影响SRC、蛋白酪氨酸激酶2（PTK2）、热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90AA1）等关键蛋白，调节磷脂酰肌醇3 - 激酶/丝氨酸- 苏氨酸蛋白激酶（PI3K/ Akt）、Ras 蛋白/ Raf蛋白激酶/ 丝裂原活化蛋白激酶/ 细胞外调节蛋白激酶（Ras / Raf/ MEK/ ERK）、SRC/ 黏着斑激酶（SRC/FAK）等相关信号转导通路，从而抑制胃癌的侵袭与转移，起到治疗胃癌的作用。

本研究结果显示，通关藤提取物联合化疗药物治疗肿瘤在临床有效率，疾病控制率，KPS 评分，提高CD3+和CD4+活性，降低神经毒性、白细胞减少、血小板减少，改善恶心呕吐的效果均显著优于单用化疗药物。系统评价/Meta分析是运用相关质量评价工具全面、客观地对纳入文献的方法学质量、偏倚风险、报告质量和证据质量进行评价、分析的一种研究方法，本研究中的AMSTAR 2量表评价结果显示，1）纳入的83.33%（10/12）的系统评价未制订研究方法，影响其可靠性、完整性和透明度；2）绝大多数系统评价文献检索不全，未进行补充检索，且未检索灰色文献；3）绝大多数系统评价未提供排除文献清单及排除理由，导致选择性偏倚增大；4）绝大多数系统评价未对研究资助来源进行描述。PRISMA 清单评价结果显示，缺乏方案注册，未对研究自助来源进行描述，发表偏倚是报告不充分的主要原因。GRADE评分结果显示，所有结局指标均无高质量证据，结论可信度较差，主要原因是系统评价纳入的原始研究未考虑随机分配方法，未进行分配隐藏，未实施盲法，纳入的样本量小，导致证据级别降低。

综上所述，通关藤提取物联合化疗药物治疗肿瘤有一定优势，但目前相关系统评价/Meta分析的方法学质量较低，仍需长期和全面的高质量研究以验证其临床优势。