水飞蓟宾联合熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化患者临床疗效及肝功能的影响*

2024-03-18张贺媛刘雪姣黄春洋

中国药业 2024年5期

张贺媛，王芳，吴璇，刘雪姣，黄春洋，王璇

（首都医科大学附属北京佑安医院，北京 100069）

原发性胆汁性肝硬化（PBC）又称原发性胆汁性胆管炎，可引起肝内细小胆管的慢性、非化脓性、破坏性炎症［1］。临床表现主要为血清抗线粒体抗体阳性和肝内胆管特异性损伤，可导致长期持续性的肝内胆汁淤积，甚至导致再生结节不明性肝硬化或肝衰竭［2］，多发于中老年女性群体。但PBC的发病机制目前尚无定论，多数研究者认为患者自身免疫反应介导的肝功能损伤是由遗传因素和环境因素综合介导的［3］。熊去氧胆酸（UDCA）可通过调节免疫、细胞保护、促进胆汁分泌等途径改善PBC患者的肝功能，缓解疾病进程，是临床一线治疗药物。30%～40%的患者在UDCA 治疗后不能达到完全生物化学应答，处于并发症的高风险中［4］。水飞蓟宾（SIL）胶囊是从中药材水飞蓟中提取的黄酮类活性成分，具有较好的抗炎、保肝作用［5］。本研究中探讨了SIL 联合UDCA 治疗PBC 的临床疗效，以及对患者肝功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）》中PBC 的诊断标准［6］；治疗前3 个月内无UDCA 或SIL 用药史；无研究用药禁忌证；临床资料完整。本研究方案经医院医学伦理委员会审批（批件号为京佑科伦字〔2020〕110 号），患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：病毒性、药物性、酒精性、脂肪性肝损伤；合并严重基础疾病；依从性差，无法按研究需要参与治疗；合并精神疾病；不能配合研究。

病例选择与分组：选取我院2020年5月至2022年8月收治的PBC 患者118 例，按用药方案的不同分为单药组（57例）和联合组（61例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

单药组患者口服UDCA 胶囊（安士制药＜中山＞有限公司，国药准字H20213697，规格为每粒250 mg）15 mg/（kg·d），每天3次，餐后用药。联合组患者在单药组治疗基础上加用SIL 胶囊（天津天士力圣特制药有限公司，国药准字H20040299，规格为每粒35 mg），每天3次，每次70 mg。两组均治疗24周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）肝功能指标。取患者的空腹静脉血5 mL，离心（转速为3 000 r/min）10 min，取上清液，采用SK6100 型全自动生化分析仪（深圳市盛信康科技有限公司）检测总胆红素（TBiL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）。2）血清肝纤维化指标。采用放射免疫法检测Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ- C）、层粘连蛋白（LN）及透明质酸酶（HA）水平，检测仪器为GC-2016型γ放射免疫计数器（安徽中科中佳科学仪器有限公司）。3）安全性。记录患者治疗期间皮疹、瘙痒、胃肠道不适等不良反应的发生情况。

疗效判定：显效，临床症状消失，肝功能恢复正常；有效，临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降超过50%或低于上限值2倍；无效，临床症状及体征无明显变化，肝功能指标无改善或恶化。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计学软件分析。符合正态性分布的计量资料以±s表示，行独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者肝功能指标比较（ ± s）Tab.2 Comparison of liver function indexes between the two groups（X ± s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.2 - 3）.

组别单药组（n=57）联合组（n=61）t值P值TBiL（μmol/L）治疗前38.27±9.84 37.82±8.16 0.271 0.787治疗后30.22±6.52*24.80±4.17*5.415＜0.001 ALT（U/L）治疗前57.45±9.48 56.96±10.13 0.271 0.787治疗后42.83±5.30*29.14±6.77*12.173＜0.001 ALP（U/L）治疗前299.25±48.17 297.54±50.45 0.188 0.851治疗后131.84±33.72*100.69±23.64*5.841＜0.001 GGT（U/L）治疗前176.84±20.97 177.57±21.56 0.186 0.853治疗后121.75±18.65*86.48±15.79*11.112＜0.001

表3 两组患者血清肝纤维化指标比较（ ± s，μg/L）Tab.3 Comparison of serum liver fibrosis indexes between the two groups（X ± s，μg/L）

组别单药组（n=57）联合组（n=61）t值P值PCⅢ治疗前212.85±47.13 211.36±50.33 0.166 0.869治疗后167.94±43.28*136.85±31.57*4.479＜0.001Ⅳ-C治疗前177.11±42.85 175.33±46.21 0.217 0.829治疗后149.32±30.13*125.13±19.57*5.205＜0.001 LN治疗前174.24±45.48 176.53±44.89 0.275 0.784治疗后156.96±29.70*152.94±20.53*0.856 0.394 HA治疗前225.79±61.53 226.93±60.47 0.102 0.919治疗后165.38±40.24*118.80±28.49*7.294＜0.001

表4 两组患者临床疗效比较［例（%）］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

PBC 起病隐匿，无早期典型症状，疾病发展分为临床前期、无症状期、症状期和失代偿期。临床前期与无症状期，患者均无明显临床症状，不易引起注意；症状期，患者会逐步出现皮肤瘙痒、乏力等症状［7］。相关研究表明，PBC患者进入症状期后的平均生存时间为5～8年，且并发症门静脉高压的10年内发生率为10%～20%［6］。失代偿期患者将会出现消化道出血、腹水、肝功能衰竭等恶性并发症，加速终末期进程，严重威胁患者的生命质量［8］。

UDCA是治疗PBC的首选药物，可在肝脏被有效吸收，并发挥其自身的免疫调节、抗炎性反应、抗氧化等作用，显著改变PBC 自然病史进程［9-11］。UDCA 可改善胆汁淤积的肝细胞分泌疏水性胆酸的能力，在降低肝细胞内源性疏水性胆酸浓度的同时，抑制胆汁酸吸收和促进胆汁酸排泄，起到促进胆汁转运、保护肝细胞、免疫调节等作用，最终达到减轻胆汁淤积，延缓门静脉高压进展的目的［12］。但UDCA 用药存在生物化学不完全应答的缺点，仅对有生物化学应答的PBC 患者有效。动物实验研究发现，SIL 可能通过介导骨形态发生蛋白9/SMAD（BMP9/SMAD）信号通路，缓解博来霉素诱导的肺功能损伤模型小鼠的肺纤维化和氧化应激，从而修复损伤的肺功能［13］。刘俊平等［14］研究认为，SIL 可保护肝功能，抑制肝纤维化，减轻氧化应激损伤和炎性反应，作用机制可能与调控Wnt/β- 连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路有关。UDCA 联合SIL，可在PBC 患者对单用UDCA 生物化学不完全应答的情况下，通过SIL的作用机制，保证疗效下限，抑制病情发展。

本研究结果显示，联合组患者总有效率显著高于单药组（P＜0.05），治疗无效患者有13例存在生物化学应答欠佳的情况，提示SIL 联合UDCA 可有效降低单用UDCA 应答欠佳的风险，提高临床疗效［15］。治疗后，联合组患者的TBiL，ALT，ALP，GGT 水平均显著低于单药组，提示联合用药的化学应答效果更佳，与巩小琳等［16］的研究结果基本一致。联合组患者治疗后的PCⅢ，Ⅳ-C，HA 均显著低于单药组，与文献［17 - 18］的研究结果一致，提示联合用药可抑制肝硬化进程。联合组患者不良反应发生率高于单药组，但组间无显著差异，且不良反应程度较轻，提示UDCA 联合SIL 的安全性良好。

综上所述，SIL联合UDCA治疗PBC的临床疗效良好，可改善患者的肝功能指标及肝纤维化指标，且安全性良好。