沙格列汀联合利拉鲁肽对二甲双胍疗效不佳的肥胖2 型糖尿病患者脂糖代谢、胰岛素功能的影响*

2024-03-18王素侠孙雪涛吴久灵

中国药业 2024年5期

王素侠，孙雪涛，吴久灵，谭珺

（1. 安徽省利辛县人民医院，安徽亳州 236700； 2. 皖西卫生职业学院附属医院，安徽六安 237008）

2 型糖尿病（T2DM）为三大基础疾病之一［1］，我国成人T2DM 的患病率高达10.4%，肥胖T2DM 患者占糖尿病患者的90%以上［2］，严重威胁患者的生活质量。二甲双胍是肥胖T2DM 患者的首选药物［3］，但单用疗效不佳。沙格列汀是一种二肽基肽酶- 4（DPP - 4）抑制剂［4］，通过对胰岛α 细胞和胰岛β 细胞进行双向调节而改善血糖水平。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽- 1（GLP- 1）长效类似物［5］，用于治疗肥胖T2DM，改善血糖水平，长效保护胰岛β 细胞。本研究中探讨了沙格列汀联合利拉鲁肽对二甲双胍疗效不佳的肥胖T2DM 患者的脂糖代谢、胰岛素功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合T2DM 诊断标准［3］；体质量指数（BMI）不低于25.0 kg/m2；单纯服用二甲双胍（最大耐受剂量）［6］时间超过12 周，血糖控制不佳、糖化血红蛋白（HbA1C）超过7%；认知能力正常，社交无障碍。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（批件号为20081225-1），患者签署知情同意书。

排除标准：1 型或其他类型糖尿病；备孕或妊娠期；近期服用过其他影响脂糖代谢的药物；心、肝、肾等重要器官的功能严重受损；对本研究中所用药物过敏。

病例选择与分组：选取安徽省利辛县人民医院内分泌科2019年1月至2022年1月收治的对二甲双胍疗效不佳的肥胖T2DM 患者100例，将2019年1月至2020年6月行沙格列汀联合利拉鲁肽治疗的患者作为联合组，将2020年7月至2022年1月行单纯沙格列汀治疗的患者作为对照组，各50 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=50）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 50）

1.2 方法

两组患者均予健康饮食、适量运动、T2DM 相关健康知识宣教等基础治疗。对照组患者晨起口服沙格列汀片（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20203537，规格为每片5 mg），每天1 次，每次1 片；联合组患者加用利拉鲁肽注射液（Novo Nordisk A/ S，国药准字J20160005，规格为每支3 mL∶18 mg ＜预填充注射笔＞）强化降糖治疗，每次0.6 mg，每日1 次。两组患者均治疗6个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）血糖指标。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定患者治疗前后的空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）和HbA1c，检测仪器为Varioskan 型酶标仪（美国Thermo 公司）。2）血脂指标。采用7600 型日立全自动生化分析仪测定患者治疗前后的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）水平。3）胰岛素功能［7］。采用ELISA 测定患者治疗前后的空腹胰岛素（FINS），并计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。其中，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5），HOMA - IR = FBG × FINS/ 22.5。4）BMI。记录患者治疗前后的BMI。5）脂肪分布。测定患者治疗前后的腹部总脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪体积。6）不良反应。记录治疗期间患者的胃肠道反应、血糖水平降低等发生情况。

疗效判定［8］：治疗后，FBG ≤6.39 mmol / L，2 hPG ≤7.80 mmol/ L，为显著有效；6.39 mmol/ L ＜FBG≤7.80mmol/L，7.8mmol/L＜2hPG≤11.10mmol/L，为有效；FBG 与2 hPG 均无改善，为无效。总有效=显著有效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表7。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 50］

表3 两组患者血糖比较（ ± s，n=50）Tab.3 Comparison of blood glucose levels between the two groups（X ± s，n = 50）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

组别联合组对照组t值P值FBG（mmol/L）治疗前9.28±2.03 9.51±1.76 0.605 0.546治疗后6.19±0.94*8.22±1.17*9.564＜0.01 2 hPG（mmol/L）治疗前12.86±2.86 13.91±2.67 1.898 0.061治疗后7.84±1.17*11.03±1.83*10.385＜0.01 HbA1C（%）治疗前9.42±2.13 8.87±1.78 1.401 0.164治疗后7.27±0.88*7.98±1.20*3.374＜0.01

表4 两组患者血脂水平比较（ ± s，mmol/L，n=50）Tab.4 Comparison of blood lipid levels between the two groups（X ± s，mmol / L，n = 50）

组别联合组对照组t值P值TG治疗前3.88±1.13 3.74±1.43 0.543 0.588治疗后2.29±0.78*2.55±1.82*0.929 0.355 TC治疗前5.81±0.94 5.74±1.12 0.339 0.736治疗后5.35±0.85*5.52±0.98 0.927 0.356 LDL-C治疗前3.98±0.87 3.89±1.01 0.477 0.634治疗后3.69±0.52*3.63±1.32 0.299 0.766 HDL-C治疗前0.81±0.07 0.83±0.05 1.644 0.103治疗后0.90±0.08*0.91±0.11*0.520 0.604

表5 两组患者胰岛素功能和BMI比较（ ± s，n=50）Tab.5 Comparison of insulin function and BMI between the two groups（X ± s，n = 50）

组别联合组对照组t值P值FINS（mIU/L）治疗前9.29±4.83 8.96±5.17 0.330 0.742治疗后12.16±4.18*9.71±4.92 2.683＜0.01 HOMA-β治疗前46.68±14.29 45.93±12.86 0.276 0.783治疗后81.32±10.78*69.30±14.72*4.658＜0.01 HOMA-IR治疗前3.42±1.36 3.54±1.27 0.456 0.649治疗后2.73±0.75*3.09±0.94*2.117 0.037 BMI（kg/m2）治疗前29.70±4.26 28.47±3.66 1.549 0.125治疗后23.05±3.28*25.15±3.36*3.162＜0.01

表6 两组患者脂肪分布比较（ ± s，cm3，n=50）Tab.6 Comparison of fat distribution between the two groups（X ± s，cm3，n = 50）

组别联合组对照组t值P值腹部总脂肪体积治疗前7 940±2 159 7 819±2 364 0.267 0.790治疗后4 530±1 765*5 297±1 478*2.356 0.021皮下脂肪体积治疗前3 919±1 344 3 825±1 298 0.356 0.723治疗后3 010±1 254*3 203±1 124*0.810 0.420内脏脂肪体积治疗前4 358±1 305 4 471±1 496 0.403 0.688治疗后3 510±1 037*3 819±1 142*1.416 0.160

表7 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=50］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 50］

3 讨论

肥胖T2DM 多由于生活方式不健康［9-10］，如过量摄入高热量及不合理的饮食导致体质量增加，以及体育运动缺乏和胰岛素抵抗［11-12］的进行性加重会导致肥胖T2DM 的发生。T2DM 患者的治疗中，除控制血糖外，还需改善胰岛素抵抗，加用二甲双胍可改善胰岛素抵抗，达到降糖作用［13］。

本研究中，两组患者治疗后的血糖指标均显著降低，且联合组显著低于对照组。可见，沙格列汀联合利拉鲁肽的控糖能力更佳。沙格列汀为吡咯烷类衍生物，通过改善胰岛素功能发挥控糖作用，生物学活性较高，可高效、长效、稳定地发挥作用，是临床治疗肥胖T2DM的二线药物。利拉鲁肽是人工合成的GLP-1 长效类似物，与GLP-1 受体结合后能促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，稳定血糖。沙格列汀联用利拉鲁肽无明显拮抗作用，在体内的最终效应决定于内源性GLP-1水平。但T2DM 患者自身GLP-1水平低，沙格列汀可阻断DPP - 4 酶的作用，可避免患者体内的活性GLP-1向无活性转变［14］，延长GLP-1的作用，其效应较低。沙格列汀联用利拉鲁肽能通过补充外源性GLP-1 而升高沙格列汀体内浓度，提高GLP - 1 的生物学效用，增加机体GLP-1含量［15］。

胰岛素抵抗是目前糖尿病治疗的重要研究目标［16-17］。本研究中两组患者治疗后的HOMA - β 均显著升高，HOMA-IR 均显著降低，表明均使患者机体对胰岛素的敏感性增强，拮抗胰岛素抵抗。本研究中联合组总有效率显著高于对照组，且对照组FINS 变化不显著。提示沙格列汀联用利拉鲁肽对胰岛素抵抗的作用更佳，与文献［18 - 20］的研究结果一致。分析原因，可能为利拉鲁肽对胰岛β 细胞分泌胰岛素有保护和修复作用，能有效改善胰岛功能。

联合组患者BMI 和腹部总脂肪体积均显著优于对照组。合并肥胖的T2DM 患者常伴腹型肥胖，其体内脂肪堆积造成的胰岛素抵抗是T2DM 发病率升高的重要因素之一［21］。利拉鲁肽可通过增加下丘脑饱食信号水平，延缓胃排空、肠胃蠕动、增加饱腹感等方式抑制食欲，减少食物摄取，改善肥胖T2DM 患者的病理生理缺陷和脂肪分布，减轻体质量［22-23］。治疗后，联合组血脂改善作用显著，但与对照组无显著差异。故认为联合用药的调血脂作用显著，但较单用沙格列汀无明显优势。分析原因，可能与本研究中样本量少，样本中心研究单一有关，后续将扩充样本量，进行多中心研究，并延长预后观察时间，获取更充分的研究数据，以完成更确切的研究分析。两组不良反应发生率相当，提示安全性良好。

综上所述，沙格列汀联合利拉鲁肽强化降糖治疗对二甲双胍疗效不佳的肥胖T2DM 患者的降糖效果良好，可促进患者的体质量下降，改善脂肪分布，改善血脂代谢的作用与沙格列汀相当，且安全性良好。