参苓白术散联合EGFR-TKIs靶向治疗非小细胞肺癌临床观察

苏 坤 徐培培 白晴晴

肺癌临床发病率和致死率均位居世界恶性肿瘤前列,且呈逐年上升趋势,根据组织病理学分类主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌两大类,其中NSCLC约占所有肺癌的85%[1]。NSCLC早期无明显特异性临床症状,超过2/3的患者确诊时已进入晚期,错失最佳手术时机[2]。临床上对于晚期NSCLC多用化疗、放疗为主要治疗手段,虽然有一定效果,但不良反应较多,且部分患者无法耐受[3]。随着医学研究在分子靶向治疗方面的不断发展,临床发现以人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)为靶点的靶向药物用于治疗晚期NSCLC具有显著疗效,且与化疗相比,靶向治疗不良反应虽然有所减少,但是存在的肠胃不适、皮疹等不良反应亦不可忽视[4]。中医认为化疗、放疗及靶向治疗均为“毒邪”,对肿瘤的治疗属于“以毒攻毒”,不可避免地会对机体产生一定的伤害,降低临床疗效。中西药联用已成为临床治疗疾病的重要手段,二者联合使用可取长避短,协同作用。中医中肺癌的发生机制尚不明确,肺癌无明确病名,多以“咳嗽、肺积”论治,此病发生与正气虚衰、邪毒入侵、痰浊内聚、气滞血瘀,蕴结于肺紧密相关,需以扶正祛邪、益气养阴、清化痰热为治则。研究显示,参苓白术散具有益气、健脾、化湿、益肺之效,在治疗肺癌中效果显著[5]。因此,该研究将参苓白术散与靶向治疗联合应用于NSCLC治疗中,观察患者免疫功能及不良反应情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年4月—2022年10月宿迁市中医院收治的NSCLC患者59例,按就诊顺序编号,采用电脑随机法分为对照组(29例)和联合组(30例)。2组患者基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究已经宿迁市中医院伦理委员会批准。

表1 2组患者基线资料比较 (例,

1.2 诊断标准①符合西医《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[6]的诊断标准,且经病理学检查确诊,影像学检查有可测量病灶;②符合《实用中医内科学》[7]中肺癌的诊断,神疲乏力、气急、咳嗽、痰血等为主要症状。

1.3 纳入与排除标准纳入标准:①确诊为NSCLC晚期,不能手术;②患者依从性较高,对本研究知情同意。排除标准:①预期生存周期不足半年;②小细胞肺癌;③存在严重传染性疾病、肝肾功能损伤;④对研究内药物过敏或不耐受;⑤年龄<18岁;⑥入组前已接受其他形式的化疗或放疗者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法对照组采用EGFR-TKIs靶向药物治疗,给予吉非替尼(AstraZeneca UK Limited,批准文号:H20090759,规格:0.25 g/片)空腹服用或与食物同服,每日1次,每次1片,3周为1个疗程,连续治疗3个疗程。联合组在对照组基础上给予参苓白术散,药方配伍:人参、茯苓、麸炒白术、山药、炒白扁豆各20 g,莲子肉、砂仁、麸炒薏苡仁、桔梗各10 g,甘草15 g。辨证加减:阴虚明显者,减砂仁、麸炒薏苡仁,加生地黄、五味子、玄参;内热明显者,加生鳖甲、白薇、地骨皮;血亏明显者,加当归、鸡血藤;血瘀者加丹参、桃仁、红花。以上加减需根据病情酌情加入,一般每次症状加入药物不超过4味。取1剂加水500 ml浸泡20 min,文火熬煮取200 ml药汁,再加入300 ml水继续煎煮,取100 ml药汁,药汁分3次服用,每次100 ml,每日3次温服,治疗时间与对照组相同。

1.4.2 观察指标①中医证候积分;观察治疗前后中医证候积分变化,主要为神疲乏力、气急、咳嗽、痰血等主症,根据症状无、轻、中、重分别记为0、2、4、6分;②免疫功能指标;采用美国BD FACS Calibur 型流式细胞仪检测外周血CD4+、CD8+比率,计算CD4+/CD8+,试剂购于美国BD公司;③不良反应:观察治疗期间患者不良反应发生情况,主要表现发热、疼痛、皮疹、腹泻、厌食等。

1.4.3 疗效判断标准参照《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[8]分为:完全缓解(CR):病灶消失,淋巴结短直径减少至<10 mm,持续1个月以上;部分缓解(PR):病灶直径减少>30%;疾病稳定(SD):病灶直径减少程度<30%或增加<20%;疾病进展(PD):病灶直径增加>20%,病灶直径绝对值增加>5 mm或出现新病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 临床疗效与对照组相比,联合组ORR、DCR均较高(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 (例,%)

2.2 中医证候积分治疗后,2组神疲乏力、气急、咳嗽、痰血等中医证候积分均下降(P<0.05),且联合组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者中医证候积分比较 (分,

2.3 免疫功能指标治疗前,2组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组CD4+、CD4+/CD8+水平升高(P<0.05),且联合组高于对照组(P<0.05);2组CD8+水平降低(P<0.05),且联合组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者免疫功能指标比较 (例,

2.4 不良反应联合组不良反应总发生率低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应比较 (例,%)

3 讨论

肺癌是世界范围内高发的恶性肿瘤,NSCLC是肺癌常见类型,早期无明显表现,一经确诊多已达到中晚期,恶化速度快且易转移,预后较差,NSCLC的5年生存率极低[9]。化疗易产生耐药性且不良反应较多,整体治疗效果欠佳。表皮生长因子受体(EGFR)为酪氨酸激酶受体,其在NSCLC发病过程中呈过度表达状态。第一代EGFR-TKIs靶向药物吉非替尼可抑制酪氨酸激酶自动磷酸化及下游信号的传递,从而调节肿瘤细胞凋亡[10]。靶向治疗对NSCLC的治疗具有显著疗效,但其治疗过程中常发生腹泻、发热、皮疹等不良反应,影响整体治疗效果,临床上对此引起高度重视。中药毒副作用较少,因此靶向治疗多与中医药结合进行综合治疗,以减轻患者不良反应,提高治疗效果。

该研究采用参苓白术散与靶向治疗联合的方案。研究发现,联合治疗的临床疗效显著提高,临床症状得到缓解,免疫功能得到一定改善。中医对肺癌无直接记载,根据症状将其归纳为“咳嗽、肺积”等范畴,肺为金,脾为土,土生金,脾气虚弱必累及肺。中医普遍认为正气不足是肿瘤发生的内在根本原因,其发生、扩散、转移等与正气虚损有关。NSCLC虚证表现为脾虚、气虚,以气虚痰湿为主要类型,应以健脾益气、渗湿止泻为治疗原则。参苓白术散方中以人参、麸炒白术、茯苓为君,行健脾渗湿之效;配伍山药、莲子肉助君药行健脾益气兼止泻,与炒白扁豆、麸炒薏苡仁渗湿同为臣药;砂仁醒脾和胃、行气化滞,桔梗宣肺利气、通调水道,又可载药上行、培土生金,共为佐药;甘草健脾和中,调和诸药,为使药。全方行补中气、渗湿浊、行气滞,使脾气健运,湿邪得去,并保肺之效,是“培土生金”常方[11]。张云亭等[12]研究肺癌小鼠动物实验表明,参苓白术散可抑制肿瘤生长,促进肿瘤细胞凋亡,对肺癌治疗的效果显著。肿瘤患者多伴有免疫功能抑制或免疫系统紊乱,T淋巴细胞主导细胞免疫功能,在肿瘤清除中起到关键作用,正常状态下T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+维持动态平衡,检测其水平可观察机体免疫状态。现代中医药理论认为,参苓白术散含人参、白术、山药、白扁豆、甘草等扶正中药,可改善机体物质代谢,促进蛋白质合成,有助提升免疫力,调节免疫功能,还能提高巨噬细胞吞噬功能,具有明显的抑瘤作用[13]。李华等[14]研究以胃癌术后化疗患者为研究对象发现,参苓白术散化裁可改善患者免疫及肠屏障功能,一定程度上减轻消化道不良反应,说明参苓白术散具有改善免疫功能的作用,与该研究论点相似。

本研究还发现,联合组不良反应发生率低于对照组。EGFR-TKIs靶向药物通过抑制下游途径来阻断细胞内磷酸化,导致依赖于EGFR信号通路的细胞生长停滞或凋亡,但EGFR不仅在肿瘤细胞中表达,正常组织中也有表达,尤其是皮肤和胃肠上皮细胞,因此EGFR-TKIs靶向治疗中常出现皮肤不良反应及胃肠不适,李豫等[15]在胃癌的研究中亦证实此观点。

综上所述,参苓白术散联合EGFR-TKIs靶向治疗有助于提高疗效,缓解临床症状,改善免疫功能,减轻不良反应,为NSCLC中西医结合治疗的临床应用提供参考依据。