肠促胰素对2型糖尿病患者认知功能障碍的影响

赵芯悦 杨乐,2

(1长春中医药大学,吉林 长春 130117;2吉林省人民医院)

认知功能障碍(CI)是由一定因素诱发,多种不同因素作用导致知识的获取或应用过程出现障碍的神经功能减退的表现,是糖尿病累及中枢神经后较多见的并发症。Brands等〔1〕研究表明2型糖尿病(T2DM)患者的注意力、记忆力、处理问题速度等能力均会下降,导致患者认知功能出现障碍。T2DM患者对自身的管理也会受CI的影响,使其对糖尿病护理的依赖性增加,出现恶性循环,加重糖尿病的进展〔2〕。因此探索可以预防和改善糖尿病相关CI的药物至关重要,本文将对肠促胰素类新型降糖药物对T2DM患者CI的影响进行综述。

1 糖尿病相关CI

1.1危险因素 研究表明女性、肥胖、高血糖、低血糖、高脂血症、脑血管疾病(脑白质病变、脑血管内皮细胞功能障碍)、合并脑卒中史、肾病、视网膜病变、神经病变、抑郁、降糖药物及胰岛素的使用、胰岛素抵抗(IR)、白细胞介素(IL)-6 是老年 T2DM 患者CI发生的相关危险因素〔3～5〕。也有研究认为年龄、病程、同型半胱氨酸(Hcy)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、 空腹胰岛素水平(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肿瘤坏死因子(TNF)-α 在T2DM并发CI的过程中起到一定的作用〔6,7〕。此外微血管减压(MVD)、重度抑郁障碍(MDD)、收缩压(SBP)、Hcy、教育文化程度低、冠心病等也被认为是T2DM患者并发CI的危险因素〔8,9〕。

1.2发生机制

1.2.1糖代谢异常 HbA1c是血红蛋白A组分的某些特殊分子部位和葡萄糖经过缓慢而不可逆的非酶促反应结合而成的,它反映8～12 w前体内血糖的平均水平。如果HbA1c长期异常就会使患者脑细胞一直处于高糖环境,使脑细胞线粒体利用葡萄糖出现障碍且产生大量的活性氧自由基,发生氧化应激影响认知功能,此外慢性高血糖产生的毒性作用会减少微血管数量,使基底膜增厚,出现葡萄糖转运子的表达下降,影响脑组织血流灌注,使葡萄糖的摄入受阻,引起脑能量不足或出现缺氧性脑损伤及高血糖产生的糖基化终末产物(AGEs)增多,会破坏血脑屏障结构、使脑功能受损,均可影响认知功能〔9,10〕。低血糖同样可以影响认知功能,大脑能量仅来源于葡萄糖,低血糖时大脑能量出现供应不足,使神经元不可逆性损伤,海马区神经元也会因此而萎缩,认知功能受损〔11〕。

1.2.2IR IR是指由于各种原因导致胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出,而使机体分泌过多的胰岛素代谢葡萄糖来维持血糖稳定的一种情况。胰岛素有利于神经细胞突触的形成及神经的发育,T2DM 患者因IR的存在,会使通过血脑屏障转运到大脑的胰岛素下降,同时可降低脑胰岛素受体活性,使脑内葡萄糖代谢下降受阻,引起白质纤维功能和结构受损,IR还会使大脑灰质减少,使大脑内侧颞叶出现萎缩,此外其引发的高血糖的糖毒性均可损伤局部神经元导致CI〔12〕。IR时,糖原合成激酶活性也会增高,引发Tau 蛋白过度磷酸化,神经纤维会缠结,使神经细胞出现凋亡,此外也会明显增加活性氧化物质,降低某些抗氧化酶的活性,线粒体 DNA因过氧化作用而受损,线粒体功能出现障碍,神经元细胞死亡,损伤认知功能〔13〕。此外中枢神经系统的胰岛素信号通路障碍也与糖尿病患者的CI有关,IR时,靶器官对胰岛素作用的敏感性降低,使葡萄糖摄取多和利用少,胰岛素代偿而过多分泌,出现高胰岛素血症,阻断中枢胰岛素信号,此外β淀粉样蛋白(Aβ)也会因过高的胰岛素而生成增多,神经细胞由于Aβ的神经毒性而过早凋亡,引起CI〔14～16〕。

1.2.3其他相关机制 糖尿病CI发病机制还可能与血管-神经病变,细胞凋亡和炎症反应,自身免疫因素,遗传因素,蛋白激酶C,必需脂肪酸、胆固醇、前列腺素等代谢失调,氨基己糖代谢、脂肪细胞分泌因子、脂代谢异常,钙稳态的破坏,生活方式等诸多因素有关〔17～19〕。

2 肠促胰素

2.1肠促胰素简介 肠促胰素是指进食或摄入葡萄糖后由肠道分泌的参与糖代谢调控的肽类激素。肠促胰素可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素并抑制ɑ细胞释放胰高血糖素。目前已明确的肠促胰素有两种:胰高血糖素样肽(GLP)-1及葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)。

2.1.1GLP-1 GLP-1是一种进餐后由胃肠道系统中空肠、十二指肠中的L细胞和结肠、回肠的朗格汉斯细胞分泌的具有促进胰岛素原合成和胰岛素基因表达、葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素释放的具有30个氨基酸残基的肽类激素。GLP-1 可以选择性地与GLP-1受体结合从而发挥相应的作用,GLP-1 除了可以促进胰岛素的分泌,还可以阻止胰高血糖素的释放,促使胰岛细胞增殖再生,阻止胰岛细胞的凋亡,此外一些与胰岛β细胞有关的生理周期信号分子在胰岛β细胞与GLP-1 结合后被激活,胰岛β细胞凋亡受到抑制,进而促进β细胞增殖及胰岛组织新生,有利于对血浆葡萄糖的控制〔20〕。除此之外,目前还有研究发现,GLP-1与CI关系密切,除了心脏、肾脏、肺脏、胰岛细胞外,GLP-1受体还广泛分布于垂体、中枢神经系统等组织中〔21〕。GLP-1 通过穿越血-脑屏障结合于大脑中的 GLP-1 受体,使脑内胰岛素信号传导增强,并使脑组织中神经细胞增殖,增加其神经细胞的突触数量和突触可塑性,有利于突触传递和神经元增殖分化〔22〕,保护脑细胞,改善脑血流量,减少神经细胞凋亡,此外GLP-1 还可以抑制炎性因子参与的慢性炎症反应,使炎症反应和氧化应激得以改善,减少其增加的Tau蛋白磷酸化,降低其促使的淀粉样前体蛋白的表达,降低炎症所导致的神经元功能发生障碍、减少细胞损伤,变性及凋亡,达到保护神经的作用,从而延缓和阻止认知功能的损害,对神经系统疾病具有潜在的应用价值〔23〕。目前也有研究表明,GLP-1可以使T2DM大鼠的学习和记忆能力提高〔24〕。

2.1.2GIP GIP主要是由肠道分泌的具有促进胰岛素生物合成及胰岛β细胞分化,减少凋亡,增加脂肪组织蓄积及促进骨形成等作用〔25〕的肽类激素。GIP 受体也广泛分布于全身的组织、器官。但肠促胰素GLP-1调节血糖的作用明显强于GIP,在T2DM中GIP的生物效应降低,因而GLP-1主要应用于治疗T2DM〔26〕。本文主要是对GLP-1进行展开讨论。

2.2肠促胰素类降糖药物 GLP-1的半衰期很短,仅2～3 min,进入血液循环后易被二肽基肽酶(DPP)-4迅速降解而失去生物活性,因而很大程度上限制了在临床的利用,为使其得到充分利用,目前研发出 GLP-1 受体激动剂(GLP-1 RA),GLP-1类似物及DPP-4抑制剂等降糖药物,GLP-1 RA,GLP-1类似物及DPP-4抑制剂均是以肠促胰素为基础的降糖药物。

3 肠促胰素与认知功能

3.1GLP-1类似物和GLP-1 RA对T2DM患者认知能力的影响 根据作用时间的长短,GLP-1 RA和GLP-1类似物可分为短效及长效制剂,常见的短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽等,而长效制剂包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽等。GLP-1类似物和GLP-1 RA可以促进β细胞分泌胰岛素增加胰岛素分泌量,并促进β细胞增殖,抑制其凋亡,还可恢复的葡萄糖敏感性,目前主要用于治疗T2DM,此外,其神经保护作用也逐渐得到关注。大脑皮层及海马区域等中枢神经系统的部位中GLP-1 及其受体均有广泛表达,不仅可保护神经细胞还能调节认知功能,在神经系统疾病中具有潜在的应用价值〔27〕。目前GLP-1及其类似物可以使神经退行性疾病动物模型的突触的可塑性和认知功能障碍得到改善。王丹钰等〔28〕研究表明短期GLP-1类似物治疗可以使T2DM发生轻度认知功能障碍(MCI)的患者双侧海马内N-乙酰天冬氨酸(NAA)上升,进而改善T2DM发生MCI的患者因双侧海马内NAA及肌醇(MI)改变引起的海马体积缩小导致的CI。GLP-1 RA是以肠促胰素为基础的一类安全有效的降糖药物,它克服了 GLP-1 半衰期短,易被DPP-4降解的缺陷,充分发挥着降糖作用。GLP-1 RA可通过血-脑脊液屏障与其受体相结合,促进神经生长,保护神经,还能使脑内胰岛素信号增强〔29〕。有研究〔30〕表明,阿尔茨海默病(AD)发展的延缓与GLP-1 RA调控海马及纹状体区域突触递质释放,阻碍体外培养细胞中 Aβ的沉积有关。洪世华等〔31〕研究发现,GLP-1 RA对T2DM合并AD患者的认知功能具有明显改善的作用 。也有研究表明GLP-1 RA利拉鲁肽可以提高MCI患者蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分改善患者认知功能〔32〕。糖尿病大鼠可以通过GLP-1 RA直接影响脑内能量代谢而改善CI〔33〕。赵丽等〔34〕研究发现,AD 大鼠的空间学习记忆能力受损也可通过GLP-1 RA利拉鲁肽降低大鼠海马区 Ser396 位点磷酸化的Tau蛋白表达而改善。

3.2DPP-4抑制剂对T2DM患者认知能力的影响 DPP-4是在鼠肝脏组织匀浆过程中发现的位于细胞表面的丝氨酸肽酶。DPP-4 抑制剂可以抑制DPP-4酶的活性,减缓GLP-1的降解延长其半衰期,提高内源性GLP-1 水平,从而增加和延长其活性及发挥降糖作用,DPP-4 抑制剂能够葡萄糖依赖性的有效降糖,能明显改善胰岛素抵抗,不仅能调节胰岛ɑ、β细胞的分泌功能,使胰岛素和胰高血糖素达到平衡,还能使胰岛β细胞的功能恢复,同时还不增加体质量,很少发生低血糖,目前DPP-4 抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀等。DPP-4 抑制剂可显著改善老年T2DM合并 AD 患者的认知功能〔35〕。DPP-4 抑制剂可以使GLP-1水平增加,使促胰岛素释放多肽作用的时间延长,使血糖水平降低,血糖波动减少,淀粉样前体蛋白减少并使Aβ 沉积减少,使脑内炎症反应减轻,使脑内血流增加,进而改善患者认知功能〔36〕。此外还能通过影响DPP-4对胰岛素下游信号的调节而改善神经元胰岛素受体功能及脑线粒体功能,使葡萄糖代谢正常,氧化应激减少等〔37,38〕。夏威等〔39〕研究也证实,DPP-4 抑制剂沙格列汀能改善糖尿病合并MCI患者的认知功能。还有研究〔40〕表明,应用DPP-4 抑制剂西格列汀不仅降糖效果好,低血糖发生风险小外,还可抑制DPP-4活性,使内源性GLP-1浓度增加,使GLP-1持续作用时间延长,内源性GLP-1 通过穿越血-脑屏障结合于大脑中的 GLP-1 受体,从而达到保护神经的作用,此外还可以使胰岛素的敏感性提升,改善CI,利于海马神经发生,减缓氧化应激,进而保护神经,且在高血糖时使ɑ细胞对高血糖抑制效应的反应性增强,降低胰高血糖素的分泌,降低血糖,而在低血糖时,可以使ɑ细胞对低血糖刺激效应的反应性增强,增加胰高血糖素的分泌,使低血糖发生风险下降,血糖波动性降低,减弱高糖毒性的发生,进而降低认知功能的损伤〔41〕。黄颢子等〔42〕研究表明,DPP-4 抑制剂维格列汀也可通过促使脑组织氧化损伤指数(MDA)、TNF-α、血清DPP-Ⅳ活性和核因子(NF)-κB/p65 基因表达下降,提高脑源性神经营养因子(BDNF)和超氧化物歧化酶(SOD)水平,即抗高血糖、抗氧化、抗炎作用起到保护记忆障碍的作用。张林等〔43〕研究也表明,利格列汀可通过抑制GLP-1的降解,使血液循环中GLP-1增加,减少 Aβ 生成和聚集,提高海马神经发生,使氧化应激减少和降低炎症反应,起到神经的保护作用,进而改善老年 T2DM 合并脑卒中MCI患者的认知能力。

综上所述,肠促胰素对T2DM患者CI具有积极的影响,但目前相关研究较少且多数临床试验研究尚存在的局限之处如缺乏足够多的样本量、且观察周期短及联合用药等都对研究结果的准确性造成了不利影响。此外肠促胰素对T2DM患者CI的临床研究及机制的了解尚不充分,所以后续还需要研究者通过更科学的研究方案及更多机制的探究进而为预防和治疗T2DM患者CI提供更多依据。