中药单体与复方干预肌少-骨质疏松症相关信号通路的研究进展

韩升龙 孔令俊 邓叶龙 张金磊 孟汉杰 王植帅 李想 孙兴翔

【摘 要】 肌少-骨质疏松症是由肌少症与骨质疏松症协同作用导致人体肌量减低、肌力减弱、骨强度与骨质量下降的疾病，具有致残率高、诊断治疗方法单一、临床危害巨大的特点。肌少-骨质疏松症的发生与成骨细胞、成肌细胞分化减弱、破骨细胞增殖加强有关。Wnt/β-连环蛋白、丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B，及核转录因子-κB等信号通路均可通过促进成骨细胞、成肌细胞分化，抑制破骨细胞分化，发挥治疗肌少-骨质疏松症的作用。中医药治疗“肉痿”“骨枯”疗效显著，中药单体和中药复方都可通过干预上述信号通路表达达到治疗肌少-骨质疏松症的目的。通过总结上述信号通路与中药单体及复方干预研究现状，以期为中医药临床防治肌少-骨质疏松症提供新思路，并为后续进一步深入研究提供基础与参考。

【关键词】 肌少-骨质疏松症；肌少症；骨质疏松症；信号通路；中药单体；研究进展；综述

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨密度和骨强度下降为特征，进而波及全身，容易导致骨痛、骨折及二次骨折的骨疾病［1］。而肌少症（sarcopenia，SP）是指随着年龄增长而出现的肌量进行性减低、肌力下降，同时伴随全身肌肉生理功能减低的疾病［2］。现代研究发现，SP常与OP协同致病，并逐渐形成肌少-骨质疏松症（osteosarcopenia，OS）的概念［3］。随着我国人口老龄化程度的不断加深和OP、SP发病率的逐年增加，OS发生率也随之不断上升［4］。同时国外研究证实，伴随着老龄化进展，SP与OP发生的关联性大大增加［5］，导致OS发生的机会增加，给社会和患者家庭造成了较大的经济负担［6］，也严重影响患者的生活质量。

既往研究证实，OS肌肉与骨骼在生物力学［7］、分子信号通路调节［8］及药物治疗［9］等方面高度相关，且OS的发生、发展与成骨细胞、成肌细胞、破骨细胞密切相关。同时研究发现，中医药能够通过干预Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT），及核转录因子-κB（NF-κB）等信号通路的表达［10-11］，促进成骨细胞、成肌细胞增殖分化，减少成骨细胞、成肌细胞凋亡，抑制破骨细胞增殖分化及炎症相关因子的表达，达到防治OS的目的。且与当前临床治疗OS方案相比，中医药治疗具有多通路、多靶点、耐受性好的特点和优势。基于此，本文通过查阅国内外大量文献报道，对OP与SP在生物学上的相关性及中医药对OS相关信号通路调控作用的最新研究做一总结，旨在为OP与SP相关性和治疗靶点的进一步研究提供新思路，同时为临床运用中医药治疗OS提供参考和依据。

1 肌肉、骨骼与OS

肌肉与骨骼同起源于间充质干细胞，在运动过程中，肌肉通过机械收缩分泌众多肌动因子和代谢产物，激活骨骼生长和重建的生物力学信号，促进成骨细胞与破骨细胞生长分化，调节骨骼相关代谢。而骨骼则能通过分泌骨钙素（OCN）、骨形态发生蛋白（BMP）以及前列腺素E2（PGE2）等相关骨骼因子调节肌肉代谢，使肌肉保持质量，进而形成肌骨循环体系，共同促进人体功能健康运动状态［12］。当骨骼肌在骨上施加的机械力超过其作用阈值，就会降低骨形成，增加骨破坏［13］，形成OP。同时，伴随着肌肉疾病的发生，肌肉质量减低，肌力下降，形成SP，两者共同致病则可导致OS。

蒋芳等［14］通过对177例50岁以上的男性SP患者骨密度（BMD）研究发现，SP与OP存在正相关。樊洁等［15］分析432例（男198例，女234例）成人骨密度、骨强度及四肢骨骼肌量的关系发现，骨量降低与年龄、骨强度指数、骨骼肌质量指数显著相关。同时，国外一项Meta分析研究表明，肌肉质量与骨骼质量关联密切［16］。PASCO等［17］通过对863例女性髋关节骨密度及髋关节外展肌群和屈伸肌群的力量关系研究发现，髋部肌肉力量与髋关节骨密度呈正相关。骨骼上附着的肌肉通过收缩运动后产生的机械负荷作用于骨骼后，会促进骨细胞分泌OCN、BMP、PGE2等骨骼因子，进而增强骨骼肌质量［18］、加速骨骼形成［19］。陈锦成等［20］观察OS与OP患者骨骼组织中microRNA的差异表达，发现miRNA靶基因在机体成肌细胞与成骨细胞的生物作用过程中富集，其结果进一步对OP和SP协同致病导致OS发生的相关性进行了论证。

2 中药单体与复方干预相关信号通路防治OS

2.1 Wnt/β-catenin信号通路与OS Wnt/β-catenin信号通路是能够同时调控骨骼形成和肌肉代谢的信号通路之一。作为经典Wnt信号通路，一方面，Wnt/β-catenin信号通路通过β-catenin蛋白核异位激活靶基因的转录活性，发挥干预间充质干细胞、成骨细胞及破骨细胞的增殖与分化，实现对骨代谢的调控［21］。另一方面，Wnt1/3a/4/6/7a/11等信号因子对诱导、启动骨骼肌生成环节形成重要的促进作用，同时位于骨骼肌纤维基板下的卫星细胞表达出高水平的Wnt受体卷曲蛋白7（Fzd7），促进Wnt7a/Fzd7通路的表达，使肌肉再生加强［22］。同時，过度激活Wnt/β-catenin信号通路表达时又可抑制破骨细胞分化。因此，激活Wnt/β-catenin信号通路会促进肌肉、骨骼的合成，实现对OS的治疗。大量研究证实，中药单体及复方可通过干预Wnt/β-catenin信号通路表达促进成骨细胞增殖分化、成肌细胞的形成，发挥治疗OS的作用。

CHEN等［23］研究发现，虎杖苷通过上调人骨髓间充质干细胞（BMSCs）中β-catenin、Lef1、TCF7、c-Jun、c-myc，及cyclin D等蛋白表达，激活Wnt/β-catenin信号通路，发挥促进人BMSCs的增殖和成骨分化作用。而肌肉与骨骼细胞同起源于间充质干细胞，骨骼细胞分化增强促进肌肉细胞分化，达到治疗OS的目的。李琰等［24］研究发现，灌服骨碎补水煎液能提高去卵巢SD大鼠BMSCs中Wnt10b、β-catenin、LRP5 mRNA表达水平，激活Wnt/β-catenin信号通路，发挥促进成骨作用，提高大鼠骨密度；同时，降低过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）、LPL mRNA表达水平，抑制大鼠BMSCs的成脂分化，而脂肪细胞数量减低后肌肉质量及作用力增强，达到治疗OS的目的。

段嘉豪等［25］通过细胞实验研究发现，三花接骨散（三七、西红花、当归、川芎、血竭、桂枝、大黄、地龙、马钱子粉、煅自然铜、土鳖虫、续断、牛膝、烫骨碎补、木香、沉香、冰片、白芷）可促进碱性磷酸酶（ALP）、Runt相关转录因子2

（Runx2）、骨钙蛋白、骨桥蛋白、胶原酶Ⅰ、Lef-1、Tcf-1mRNA，及β-catenin等蛋白表达，降低Axin2、Dkk4 mRNA及P-β-catenin蛋白表达，激活Wnt/β-Catenin信号通路，促进成骨细胞增殖分化，而骨细胞分化增强后，成肌细胞作用相应增强，发挥治疗OS的作用。凌家艳等［26］研究证实，补肾通络方（淫羊藿、杜仲、黄芪、生地黄、鸡血藤、丹参、川牛膝）可抑制大鼠股骨组织中sclerostin蛋白表达，增高Wnt3a表达，激活Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨增殖，同样能发挥防治OS的作用。周正新等［27］研究发现，中药骨痹通消颗粒（丹参、川芎、当归、赤芍、淫羊藿、续断、何首乌、补骨脂、肉桂、土鳖虫）能提高大白兔股骨Wnt、β-catenin蛋白表达水平，激活Wnt/β-catenin通路，改善大白兔股骨生物力学状况，使兔股骨头软骨细胞数量升高，空骨陷窝减少，而骨密度增高后肌肉作用相应增强，进而达到治疗OS的目的；但其在成肌方面的作用需进一步实验验证。

然而，罗文豪等［28］研究表明，高糖环境能够通过激活Wnt/β-catenin信号通路表达抑制BMSCs的增殖和成骨分化能力，进而导致肌力下降，启示在治疗OS时应注重患者血糖管理。

2.2 MAPK信号通路与OS MAPK信号通路包括细胞c-Jun末端激酶（JNK）、外信号调节激酶1和2（ERK1/2）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）4条主要通路。MAPK信号通路对成骨细胞分化［29］、成肌细胞存活和分化［30］起重要决定作用。在MAPK磷酸酶（MKPs）对ERK、p38和JNK进行去磷酸化［31］后，可激活MAPK信号通路发挥调控成骨分化作用，同时也对骨骼肌的组织积累起重要作用［32］。研究发现，Tribbles同系物3（TRB3）敲除可以缓解老年小鼠的SP，增加自噬体LC3的表达［33］。TRB3是MAPK信号通路中的上游调控分子，下调TRB3可增强机体自噬功能，同时减弱JNK和ERK磷酸化以及增强p38磷酸化来激活MAPK信号通路的表达，从而减少骨骼肌纤维化，在SP中起保护作用。因此，中药能够通过调控ERK、p38和JNK等的磷酸化水平，促进MAPK信号通路激活，发挥治疗OS的作用。

LE等［34］的一项细胞实验研究表明，槲皮素可通过抑制ERK的磷酸化激活p38MAPK信号通路表达，减少肥胖诱导的骨骼肌萎缩。而肌肉质量的提高对骨质量产生积极正向作用，说明槲皮素可用于治疗OS。张力等［35］研究发现，骨碎补总黄酮可加快成骨分化相关核结合因子a1和ALP mRNA表达，激活p38MAPK信号通路，增强成肌细胞和成骨细胞分化，促进骨骼和肌肉质量提高；而在加入p38抑制剂SB203580后，成骨、成肌相关蛋白表达水平明显下降。说明骨碎补总黄酮能发挥治疗OS的作用。黄为等［36］关于淫羊藿调控BMSCs分化相关信号通路的研究结果显示，淫羊藿可激活MAPK信号通路促进BMSCs分化，增强成肌、成骨细胞分化，发挥治疗OS作用。

郭珊珊等［37］研究证实，固本安神方（葛根、黄芩、五味子、生地黄、淫羊藿、巴戟天、仙茅、知母、牡丹皮、首乌藤、酸枣仁、远志）能上调大鼠组织中ERK1/2和磷酸化的ERK1/2等表达水平，激活MAPK信号通路，进而达到改善大鼠绝经后综合征的目的；而OS的发生、发展与绝经后体内激素变化密切相关。固本安神方对OS的防治可能发挥积极作用，需要后续实验进一步验证。

2.3 PI3K/AKT信号通路与OS 研究表明，PI3K/AKT信号通路的激活与OS防治密切相关［38］。PI3K/AKT信號通路是软骨细胞、成骨细胞、成肌细胞和脂肪细胞等分化的关键途径［39］。AKT1是一种人类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与调节新陈代谢、增殖、细胞存活和血管生成等生理过程［40］。研究表明，AKT1是激活PI3K/AKT信号通路的关键核心因子［41］，其与PI3K结合后，激活PI3K/AKT信号通路既能促进成骨分化［42］，又对骨骼肌形成产生正性作用［43］，还能减轻细胞凋亡、抑制炎症反应［44］。王新强等［45］实验研究发现，激活后的PI3K/AKT信号通路发挥减轻细胞凋亡、抑制炎症反应的作用，与促进血清炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-β，及C反应蛋白等表达密切相关。大量研究表明，中药单体与复方可通过干预PI3K/AKT信号通路表达，发挥治疗OS的作用。

高玮男［46］研究发现，人参皂苷Rb1可通过上调小鼠体内磷酸化的AKT（P-AKT）与AKT的表达，激活PI3K/AKT信号通路，提高小鼠骨骼肌运动耐力，而肌肉运动能力与骨骼质量呈正相关，骨骼肌质量增强后，骨骼质量相应提高，说明人参皂苷Rb1可激活PI3K/AKT信号通路治疗OS。邵一鸣等［47］基于网络药理学和分子对接技术对黄精研究发现，黄精可激活PI3K-AKT通路表达，促进成骨细胞增殖、分化，而后成肌作用也相应增强，继而对OS治疗产生正性作用。

桑继亮等［38］研究表明，壮骨止痛胶囊（补骨脂、淫羊藿、枸杞子、女贞子、骨碎补、狗脊、牛膝）能促进OS大鼠体内PI3K、p-AKT和磷酸化的叉头盒转录因子3a（p-FoxO3a）等蛋白表达，激活PI3K/AKT/FoxO3a信号通路，提高大鼠全身骨密度、腰椎骨密度、前肢抓力、骨骼肌质量指数和四肢骨骼肌质量指数，发挥治疗OS的作用。马江涛［48］研究发现，补肾健脾活血方（淫羊藿、补骨脂、菟丝子、肉苁蓉、熟地黄、黄芪、当归、丹参、白芍、大枣）可增强OS大鼠成骨基因OPG、Runx2及成肌基因MyoD1、Myogenin的表达，激活PI3K/AKT信号通路，减少破骨细胞数量，减轻骨髓脂肪化和肌肉脂肪浸润，改善骨微结构，提高OS大鼠肌力、股骨骨密度，发挥治疗OS的作用。

2.4 NF-κB信号通路与OS 调控NF-κB通路表达对于维持骨与肌肉的动态平衡非常重要。抑制NF-κB通路表达可以抵抗破骨细胞介导的骨吸收异常而发挥抗OP的作用。研究表明，NF-κB受体激活蛋白配体（RANKL）与其受体RANK在肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）存在条件下被启

动［49］，而TRAF6是RANKL/RANK信号启动的关键调节因素［50］。通过TRAF6诱导，RANKL与RANK结合后抑制NF-κB信号通路表达，并且在RANKL/RANK/TRAF诱导的造骨过程中上调关键成骨蛋白c-Fos和下调活化T细胞2（NFAT2）的表达［51］，进而发挥抗破骨细胞分化的作用。同时，NF-κB通路也是肌肉代谢最重要的信号通路之一，其激活会导致骨骼肌萎缩。研究证实，NF-κB通路导致肌肉萎缩可能与TRAF6、TNF-α、IL-6等炎症因子的表达相关，通过抑制上述相关因子表达，进而抑制该通路表达，可能成为治疗肌肉萎缩的重要手段［52］。大量研究证实，中药单体与复方可通过干预NF-κB通路表达发挥治疗OS的作用。

鞠洋等［53］运用网络药理学研究发现，牛膝可通过抑制NF-κB通路表达，发挥抗破骨细胞分化的作用；同时，KEGG富集分析显示，其对肌萎缩性侧索硬化症有治疗作用，能增强肌肉质量，进而达到治疗OS的目的。ZHANG等［54］研究表明，肉苁蓉提取物能显著下调卵巢切除大鼠TRAF6、RANKL、RANK、NF-κB、IKKβ、NFAT2的表达水平，上调骨蛋白和c-Fos的表达水平，进而抑制NF-κB信号通路表达，抑制破骨细胞的分化，使骨结构得以保持，肌肉质量产生正性作用，发挥治疗OS作用。然而，马江涛等［55］研究金天格防治OS的作用机制发现，金天格水溶液能促进OS大鼠腓肠肌NF-κB和p-AKT蛋白表达，抑制促凋亡蛋白Bak和肌肉萎缩相关蛋白Fbx32表达，明显改善OS大鼠前肢肌力、全身及局部骨密度，表明金天格防治OS的作用可能与激活AKT/NF-κB/Bak信号通路表达有关，这与本文献研究结果相反。

3 小结与展望

综上所述，OP与SP在OS发病的生物学上密切相关，中药单体、中药复方可通过干预Wnt/β-catenin通路、MAPK通路、PI3K/AKT通路和NF-κB通路的表达促进成骨分化、成肌分化，抑制破骨分化，从而使骨骼质量、肌肉质量增加，达到治疗OS的目的。中医学认为，OS属“肉痿”“骨枯”范畴［9］，应从脾肾论治。脾属土，主四肢肌肉，能运化水谷精微生成气血，气血充盈，则四肢肌肉强健，气血亏则发为“肉痿”；肾主骨生髓，肾精充足则骨骼强健，肾精弱则发为“骨枯”。脾肾皆亏虚，则导致OS。处方时则多用补肾健脾、益气活血之药，本研究列举的骨碎补、淫羊藿、人参、黄精等及中药复方都有此功效，且研究证实，中药成分群发挥药理活性产生的效应不可忽视［56］。

OS作为一种伴随老龄化进展的疾病危害巨大，而中药治疗具有不良反应少及价格低廉的特点，在治疗OS的同时，又可减轻患者经济负担。但目前，关于中药治疗OS的研究手法单一，不透彻，只是研究某个中药单体或复方对某一信号通路的作用，而没有结合现代大数据及循证医学的手段深入研究，值得今后进一步研究。另外，中药作用机制复杂，中药单体的不同提取物会产生不同的药理效用，未来或可加强不同中药活性提取成分联合信号通路靶点激活“增敏剂”的研究，使其不同有效活性成分从不同靶点出发，然后经多条途径共同作用于同一疾病，进而发挥中药治疗OS的显著优势。因此，未来应该充分挖掘中医药宝库，深化中药提纯工艺研究，使中医药防治OS真正发挥多通路、多靶点、多效应的优势作用。

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收稿日期：2023-09-15；修回日期：2023-11-10