中药通过调节Th17/Treg平衡干预胃癌的研究进展 Δ

尹嘉琪 ，黎丽群 ，谢 胜 （1.广西中医药大学研究生学院，南宁 530001；.广西中医药大学第一附属医院脾胃病科，南宁 530001）

胃癌（gastric cancer，GC）是最常见的恶性肿瘤之一，其早期症状的缺乏导致大多数患者被发现于中晚期且预后较差。据统计，2020年中国GC新发病例约48万例，约占全球GC 新发病例的44%[1]。虽然针对GC 已采用包括手术、放疗、化疗和生物治疗在内的综合疗法，但GC患者的5年生存率仍然很低，约为30.6%[2]。因此，深入探究治疗GC安全有效的策略仍至关重要。辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）和调节性T 细胞（T regulatory cells，Treg）是CD4+T细胞的分化亚群。Th17/Treg的失衡可通过影响GC 细胞的清除以助于GC 细胞的免疫逃逸，从而影响患者的生存预后[3]。近年来，大量研究发现中药通过调节Th17/Treg平衡改善GC的疗效显著。因此，Th17/Treg可能是中药治疗GC的重要靶点。基于此，笔者对中药通过调节Th17/Treg平衡干预GC的作用规律进行了系统整理，以期为中药防治GC提供依据。

1 Th17/Treg平衡与GC

1.1 Th17/Treg概述

Th17 和Treg 作为CD4+T 细胞的亚群可保持动态平衡以确保适当的免疫应答。转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）需与白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）共同诱导幼稚T细胞分化为Th17细胞[4]。TGF-β 与IL-6 的协同作用可促使转录因子维甲酸相关孤核受体γt（retinoic acid-related orphan receptor γt，RORγt）的水平高速上调，从而促进Th17 的分化[5]。Th17 可分泌特异性细胞因子IL-17。Treg 在转录因子叉状头/翅膀状螺旋转录因子3（forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3）的诱导下可维持其自身的分化水平，并可分泌IL-10和TGF-β以拮抗Th17[5]。Foxp3还可拮抗RORγt 的功能，从而抑制Th17 的分化[4]。故Th17和Treg可通过相互牵制维持动态平衡。

1.2 Th17/Treg在GC发生发展中的作用

Th17 和Treg 均与GC 关系密切。Xu 等[4]发现，GC患者外周血中Treg 及其相关因子（IL-10 和Foxp3）和Th17及其相关因子（RORγt、IL-17A和IL-6）的mRNA水平均明显上调，提示GC患者存在Th17和Treg的过度激活。Meng 等[6]研究进一步表明，GC 组织中IL-6、IL-17、Foxp3和TGF-β1的mRNA和蛋白水平均显著升高，且其在GC 晚期的表达水平均显著高于GC 早期，并随TNM分期呈上升趋势，表明IL-6、TGF-β1、Foxp3、IL-17 可单独或共同促进GC进展。Th17、Treg的过度激活促进GC进展的机制可能如下：Th17通过产生促炎细胞因子阻止肿瘤细胞的免疫监督，其分泌的IL-17 通过抑制肿瘤细胞凋亡和促进肿瘤血管生成等途径促进肿瘤发生发展[3]。Treg对免疫反应的负向调节有助于肿瘤的免疫逃逸，其在肿瘤上的积累带来了一定的抗肿瘤免疫障碍和免疫治疗障碍[7]。然而，Treg还可通过IL-10依赖性途径抑制Th17介导的炎症反应，抑制炎-癌方向的转化，从而发挥抗肿瘤作用；而Th17消除肿瘤细胞需依赖干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）的存在[3]。因此，Th17和Treg在GC中的促癌作用并非绝对的，其发挥抑制GC 生长的作用与特定的免疫微环境有关。

肿瘤微环境可以激活和诱导Th17 和Treg，Th17 和Treg 可随着疾病进展在肿瘤微环境中不断积累，导致GC 的Th17/Treg 失衡[8]，故Th17/Treg 失衡参与GC 的进展。研究发现，Th17/Treg比值在GC早期和晚期患者中均较健康人群明显升高，GC 淋巴结转移患者的Th17/Treg 比值也显著升高[3，9]。但Th17/Treg 的高比值在GC晚期也可发生逆转[6]。Zheng 等[10]发现，GC 切除术可诱导GC患者Th17/Treg平衡向Treg方向漂移，从而可能导致一定程度的免疫抑制状态。因此，GC 及其术后均可能出现Th17/Treg的过度激活、Th17/Treg平衡向Th17或Treg过度漂移的变化。

2 中药有效成分及中药复方通过调节Th17/Treg平衡干预GC

2.1 中药有效成分

齐墩果酸是一种存在于广藿香、车前子、木通、茯苓、香加皮和虎杖等多种中药中的五环三萜类化合物，对人胃癌SGC-7901、MGC-803、BGC-823细胞的生长具有抑制作用[11]。齐墩果酸治疗GC 的作用机制与调控Th17/Treg平衡密切相关。Xu等[4]发现，齐墩果酸可通过上调miR-98-5p 的表达靶向下调IL-6 水平，从而下调Treg 和Th17 细胞的比例、Treg 相关因子（IL-10 和Foxp3）和Th17相关因子（RORγt、IL-17A和IL-6）mRNA的水平，促进GC患者组织中Th17/Treg平衡的恢复。这为齐墩果酸治疗GC提供了重要的参考依据。

黄芪多糖是中药黄芪内的葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖等单糖缩合而成的大分子化合物，可通过提高免疫水平、抑制增殖、诱导凋亡等途径治疗GC[12]。吕彩霞等[13]发现，未行抗癌治疗的晚期GC 患者在给予高剂量黄芪多糖干预后，其外周血中CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg 的比例以及IL-10、TGF-β1的水平均显著降低，提示黄芪多糖可通过抑制Treg的过度激活，减少IL-10、TGF-β1的分泌，进而发挥改善GC 患者免疫抑制状态、恢复GC患者免疫功能的作用。另有研究发现，黄芪多糖可调节豚鼠血清中Th17/Treg 的平衡[14]，因此尚可探究黄芪多糖对GC Th17分化的作用。

乌头碱是存在于川乌、草乌、附子中的一种双酯类生物碱，可通过促进凋亡、抑制增殖来抑制人胃癌MGC-803 细胞的生长[15]。动物实验表明，高剂量乌头碱可通过抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）/环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX2）信号通路降低GC 小鼠外周血及脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg 的水平，从而发挥逆转肿瘤免疫逃逸的作用；且能明显延长GC 小鼠的生存期，达到延缓GC 进展的目的[16]。网络药理学预测乌头有效成分在调节Th17的分化方面具有潜在作用[17]，故后续尚需探究乌头碱对GC Th17分化的干预作用。

羽扇豆醇是一种存在于羽扇豆、鹅不食草、鹿藿等中药中的三萜烯，可抑制GC的增殖、侵袭和转移[18]。常山酮是中药常山的主要活性成分，可抑制Th17 及其细胞因子异常升高导致的肿瘤进展[19]，是治疗GC 的潜在有效成分[20]。实验证实，羽扇豆醇和常山酮均可显著降低GC 小鼠外周血、胸腺、脾脏、癌组织及癌旁组织中Treg 的比例和肿瘤质量，以及肿瘤组织中核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的mRNA及蛋白水平[21]。由此推测，羽扇豆醇和常山酮可能通过抑制NFκB 信号通路下调Treg、IL-6、IL-10 和TNF-α 的水平，抑制Treg及其细胞因子的过度分化及其在GC组织的异常聚集，从而抑制Treg对GC免疫应答的负向调节作用，达到抑制GC组织生长的效果。

综上，齐墩果酸可通过调控miR-98-5p 抑制GC Th17和Treg的过度激活；乌头碱、羽扇豆醇和常山酮可分别通过抑制PGE2/COX2、NF-κB 信号通路抑制GC Treg的过度分化；黄芪多糖可通过抑制Treg及其转录因子和细胞因子的过度活化改善GC患者的免疫状态。黄芪多糖、乌头碱和常山酮等可调控Th17的分化，后续尚需挖掘出其对GC Th17 的干预作用，从而完善其对GC Th17/Treg的调控机制。

2.2 中药复方

2.2.1 健脾益气类复方

四君子汤由茯苓、白术、人参、甘草4味中药组成，具有益气健脾的功效。吴棠等[22]发现，四君子汤可显著降低GC根治术后患者外周血中异常升高的RORγt、Foxp3水平，由此推测RORγt、Foxp3在表达水平降低后可抑制CD3+CD4+T 细胞向Th17、Treg 的过度分化，从而抑制Th17 分泌具有促肿瘤生长作用的IL-17，减轻Treg 对抗肿瘤免疫应答的干扰，进而改善GC 根治术后T 细胞的分化以及机体的免疫应答。

六君子汤加减方的组成包括人参、黄芪、白术、山药、茯苓等，具有益气健脾、燥湿化痰之功。章震等[23]发现，六君子汤加减方可显著降低GC 术后患者外周血Th17/Treg 的比值，同时显著提升免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgG 和IgM 的水平。这提示六君子汤加减方增强GC术后患者免疫功能的作用可能与其抑制Th17、Treg的过度激活以及调控Th17/Treg平衡有关。

八珍汤加减方由黄芪、熟地黄、白花蛇舌草、生牡蛎、麸炒白术等组成，全方共奏益胃健脾、双补气血之效。临床试验表明，经八珍汤加减方干预后，GC新辅助化疗患者的Th17 比例及Th17/Treg 比值均显著降低，Treg 比例及IgM、IgA 水平均显著升高[24]。这提示八珍汤加减方可调节Th17 和Treg 细胞的分化平衡，促进Treg特定的抗肿瘤作用，抑制Th17的促瘤效应，从而维持GC化疗后患者的免疫平衡状态。

参苓白术散化裁方由党参、黄芪、白术、茯苓、当归等组成，诸药共奏健脾益气、渗湿止泻之效。李华等[25]发现，参苓白术散化裁方可显著降低GC 术后化疗患者的Th17、Treg水平以及Th17/Treg比值，提示该方可抑制CD4+T细胞向Th17、Treg的过度分化，下调Th17/Treg比值，从而抑制Th17 的促肿瘤生长作用，改善GC 术后化疗患者的免疫抑制状态。

归芪白术方是《普济方》中的黄芪汤加白术化裁而成，具有健脾益气、化瘀疏肝、润肠通便的功效。研究表明，归芪白术方含药血清可抑制IL-17 的mRNA 和蛋白表达，并进一步抑制IL-17/NF-κB信号通路分泌IL-6，从而抑制幼稚T细胞在IL-6诱导下分化为Th17细胞，拮抗Th17 及IL-17 的促肿瘤生长作用，进而抑制胃癌MKN-45细胞的增殖与生长[26]。

2.2.2 健脾温阳类复方

附子理中汤的组成包括炮附子、白术、人参、干姜和炙甘草，具有温阳驱寒、补气健脾之效。附子理中汤加减方由黄芪、半枝莲、党参、白花蛇舌草、白术、陈皮、熟附子、干姜和炙甘草组成，诸药共奏温中健脾、散寒止痛之效[27]。相关研究发现，经附子理中汤及其加减方干预后，GC术后化疗患者的CD4+Th17比例显著降低，Th17/Treg比值以及CD4+CD25+Treg比例上调，血清肿瘤标志物水平显著降低，患者的近期疗效显著提升[27—28]。这提示附子理中汤及其加减方可逆转GC 术后化疗患者Th17/Treg的失衡，降低Th17水平以抑制其促瘤作用，提升Treg水平以促进其抗肿瘤作用，从而达到增效减毒的效果。

加味良附丸由良附丸化裁而成，其组成包括高良姜和香附等中药，具有温胃理气之效。动物实验表明，高、中、低剂量的加味良附丸均可明显降低GC 裸鼠血清中IL-17 和TGF-β1的含量，其干预GC 的作用机制可能是削弱IL-17通过抑制凋亡途径促进GC细胞增殖的作用，并抑制TGF-β1对Treg 的诱导分化作用，从而抑制Treg负向调节抗肿瘤免疫[29]。这提示加味良附丸可能通过调节IL-17、TGF-β1的表达水平调控Th17/Treg平衡。

新加良附颗粒由高良姜、香附和穿山龙组成，具有温补脾胃、行气活血之效。临床试验证实，新加良附颗粒联合化疗可显著降低GC患者Treg细胞（CD4+CD25+Foxp3）的水平，并升高CD4+/CD8+T细胞比值，且新加良附颗粒联合化疗者Treg 水平的降低程度明显优于仅接受化疗者[30]。这提示新加良附颗粒可有效抑制Treg 的过度激活，从而抑制Treg对GC发展的促进作用。

阳和汤由熟地黄、麻黄、肉桂、鹿角胶、白芥子等组成，具有温补和阳、散寒通滞之功。临床研究表明，阳和汤可有效降低晚期GC 化疗患者的Treg 比例及IL-10、TGF-β1的水平，从而抑制肿瘤相关巨噬细胞在IL-10 和TGF-β1等的作用下完成由促炎表型M1向免疫抑制表型M2 的过渡，逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，并提高GC患者近期化疗的疗效[31]。

通阳化气汤加减方的组成包括党参、白术、焦山楂、陈皮、砂仁等，具有补气养血、健脾益气之效。临床试验表明，晚期GC 患者经通阳化气汤加减方联合化疗干预后，其血清中Th17/Treg 比值及肿瘤标志物水平均显著低于仅接受化疗者，其总体有效率、疾病控制率和生存率均显著高于仅接受化疗者[32]。这提示通阳化气汤加减方对GC 化疗患者的治疗作用可能是通过降低Th17/Treg比值以促进Th17/Treg平衡轴的恢复，从而增强GC化疗患者对抗肿瘤免疫的应答来实现的。

2.2.3 扶正祛邪类复方

健脾养胃方为临床经验方，其组成包括炙黄芪、党参、炒白术、当归、白芍、陈皮等，具有健脾扶正、祛邪消癥之功。临床试验证实，与仅接受新辅助化疗的患者相比，健脾养胃方联合新辅助化疗可显著降低患者GC 组织中具有增强Treg 免疫抑制功能的Tim3 蛋白水平和Foxp3 蛋白水平，同时降低IL-8 和IL-10 的mRNA 水平[33]。这表明健脾养胃方可能通过下调Tim3 蛋白的表达来抑制GC组织中Treg的过度激活和IL-8、IL-10等免疫抑制因子的分泌，从而促进机体的抗肿瘤免疫。

平消胶囊由郁金、马钱子粉、仙鹤草、五灵脂、白矾等组成，具有通畅血脉、消散瘀滞、解热镇痛之效。吴琼等[34]发现，平消胶囊可显著降低晚期GC 化疗患者的Th17和Treg比例、Th17/Treg比值、肿瘤标志物水平和化疗的毒副反应发生率，且能延长患者的生存期，表明平消胶囊可通过抑制Th17的过度分化及由此引发的Treg反应性升高来维持晚期GC 化疗患者的免疫稳态，从而增强患者对化疗的耐受性，改善其生存预后。

复方斑蝥胶囊主要含斑蝥、刺五加、半枝莲、黄芪、人参等中药，具有益气活血、化瘀通络之效。刘霞等[35]发现，复方斑蝥胶囊可显著降低GC化疗患者的Th17和Treg比例、Th17/Treg比值、消化道症状发生率及肿瘤标志物水平，显著增加总体生命质量评分。这表明复方斑蝥胶囊可通过抑制Th17、Treg 的过度分化，逆转Th17/Treg的过度激活与失衡，从而达到治疗GC的目的。

益气清热解毒方的组成包括太子参、白术、茯苓、白花蛇舌草、半枝莲等，具有健脾益气、清瘀热、除湿毒之效。马东玉等[36]发现，晚期GC 患者经益气清热解毒方联合化疗干预后，其Th17 和Treg 比例、Th17/Treg 比值、IL-17和IL-10水平以及不良反应发生率均显著降低，且均显著低于仅接受化疗者，并且生存质量评分显著升高。这表明益气清热解毒方可抑制Th17和Treg的过度活化，减少IL-17 和IL-10 的分泌，从而发挥促进抗肿瘤免疫应答和抑制GC发展的作用。

胃积消是一种治疗GC 的经验方，由太子参、薏苡仁、白术、白花蛇舌草等组成，具有祛瘀血、化浊毒、健脾益气之效。钟祥寿等[37]发现，晚期GC 患者经胃积消联合化疗干预后，其髓源性抑制细胞、Treg及其分泌的IL-10 和TGF-β1水平，白细胞减少发生率和中重度胃肠道反应发生率均显著降低，且低于仅接受化疗者，同时客观缓解率高于仅接受化疗者，推测胃积消可能通过髓源性抑制细胞途径抑制Treg 分泌具有促肿瘤生长作用的IL-10和TGF-β1，进而改善GC化疗患者的免疫状态并优化化疗效果。

综上，中药复方可逆转GC及术后化疗中Th17/Treg的失衡，促进GC的抗肿瘤免疫应答，在GC术后化疗中起到增效减毒的作用，并能改善患者的生存预后，其功效主要包括健脾益气、健脾温阳和化瘀解毒。

此外，中药复方还可纠正GC癌前病变中Th17/Treg的失衡。益气养阴解毒方的组成包括黄芪、党参、熟地、山药、山茱萸等。汤小芳等[38]发现，益气养阴解毒方可下调GC 癌前病变大鼠RORγt mRNA 的表达，降低RORγt/Foxp3 比值以及IL-6、IL-17A 和TGF-β 水平，且GC癌前病变大鼠的胃黏膜异型增生在给药后得以改善或逆转，表明益气养阴解毒方可通过调控转录因子和细胞因子修复Th17/Treg的失衡，从而抑制GC癌前病变的进一步发展。

3 总结与展望

GC 是较为常见的消化道恶性肿瘤，Th17/Treg的失衡参与了GC 的发生发展。GC 的手术治疗以及化疗对Th17/Treg的平衡也可能产生一定的影响。中药及其复方可通过发挥健脾益气、健脾温阳以及化瘀解毒的功效来有效修复GC 癌前病变、GC 以及GC 术后化疗Th17/Treg 的失衡。中药调节Th17/Treg 平衡干预GC 的机制如下：（1）抑制转录因子RORγt 的表达，从而抑制Th17的分化及其细胞因子IL-17 的分泌，进而抑制GC 发展。（2）下调Treg 的转录因子Foxp3 的表达水平，抑制Treg及其细胞因子IL-10 和TGF-β 的分泌，逆转Treg 对免疫功能的负向调节，从而促进GC 的抗肿瘤免疫应答；但Treg 可通过IL-10 依赖性途径抑制Th17 介导的炎症反应，通过逆转炎-癌转化发挥出抗肿瘤作用[3]，故在少部分研究中可表现为促进Treg的表达，因此尚需探究Treg在GC不同免疫微环境或不同肿瘤分期中的作用。（3）下调Th17/Treg 的异常高比例并抑制Th17 和Treg 的过度分化；少部分研究表现为上调Th17/Treg的比例，其原因可能是肿瘤分期、手术、化疗等多种因素对GC Th17/Treg平衡可产生不同程度的影响，因此中药对此具有不同的回调作用。由上可见，中药回调GC Th17/Treg平衡具有多靶点、多途径的特点。

中药调节Th17/Treg 平衡干预GC 的研究尚存在不足：（1）基础研究相对较少，故后续尚需开展大量基础研究以完善相关作用机制；临床研究尚需扩大样本量，例如开展多中心的临床研究。（2）目前单味中药及其有效成分通过调节Th17/Treg平衡来改善GC的研究较少，这可能是因为GC 的病理机制相对复杂，单一中药可能较难发挥出治疗GC的最佳效果，而中药复方具有针对GC复杂病机进行组方配伍的优势，故针对中药复方的研究较多。后续尚需开展更多针对单味中药及其有效成分的研究。（3）部分研究仅局限于中药及其复方对GC Treg或Th17的调控，后续研究应充分探究中药对GC Treg和Th17 的共同调控作用。（4）目前初步发现中药调节GC Th17、Treg的分化作用可能与抑制NF-κB信号通路密切相关，后续尚需挖掘出更多信号通路在其中的作用，为中药防治GC的机制研究提供依据。