咪达唑仑与右美托咪定/丙泊酚对机械通气危重症患者镇静治疗有效性和安全性的Meta分析 Δ

吴佳骞 ，苏 丹 ，邵腾皓 ，于占彪 ，赵聪聪 ，王迎鑫 （.河北大学附属医院重症医学科，河北 保定 07030；.河北医科大学附属第四医院重症医学科，石家庄 050035）

危重症患者的镇静治疗是临床治疗中不可或缺的一部分，尤其对于需要接受机械通气的患者来说，合适的镇静治疗可以减少患者的焦虑、恐惧和疼痛，改善机体过度的应激状态，有助于人机协调，实现对机体多器官的保护作用，使患者的生存质量和预后得到改善[1]。为此，选择合适的镇静药物至关重要。苯二氮类药物中的咪达唑仑作是一种强镇静药，该药通过与苯二氮受体结合，发挥中枢神经系统抑制作用，从而发挥镇静、抗焦虑、催眠的作用，其镇静强度为地西泮的2～3倍，起效迅速、半衰期短，可有效提高患者在通气过程中的舒适度，进而减少炎性应激反应，因而受到临床医生的青睐[2]。然而，此类药物也存在一定的副作用，如呼吸抑制、心血管抑制等[2]。非苯二氮类药物中，右美托咪定与丙泊酚为重症监护病房（intensive care unit，ICU）最常见的镇静药物。右美托咪定是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，拥有镇静、镇痛双重功能，已经广泛用于ICU重症患者的镇静镇痛治疗，但据报道患者有产生心动过缓的风险[3—4]。丙泊酚为烷基酸类短效静脉麻醉药，麻醉复苏较快，但由于其具有降低心肌收缩力及心脏后负荷功能，从而存在使患者心动过缓、血压过低等风险[5]。

目前，咪达唑仑与右美托咪定/丙泊酚在危重症患者镇静方面各有利弊，学界尚无统一标准。为了探讨这一问题，本课题组通过对已发表的临床试验进行系统性回顾和分析，比较这两类药物在机械通气危重症患者镇静治疗方面的效果，以期为临床医生在危重症患者镇静治疗方面的决策提供更有力的证据支持。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种限定为中英文。

1.1.2 研究对象

本研究纳入需行机械通气的危重症患者。

1.1.3 干预措施

在常规对症治疗基础上，试验组患者使用咪达唑仑，对照组患者使用右美托咪定或丙泊酚。

1.1.4 结局指标

本研究的结局指标包括：（1）疗效指标——机械通气时间和ICU住院时间；（2）安全性指标——低血压、心动过缓、谵妄、呼吸机相关性肺炎和呼吸抑制的发生率。

1.1.5 排除标准

本研究排除：（1）原始文献实验对象为动物或细胞；（2）原始文献可信度过低，存在严重偏倚；（3）原始文献数据不完整；（4）原始文献为综述、病例报告、评论等。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 图书馆、临床试验资料库（Clinical trials.gov）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时限均为建库起到2023 年3 月31 日。中文检索词包括“苯二氮”“非苯二氮”“咪达唑仑”“右美托咪定”“丙泊酚”“镇静”“机械通气”“危重症”“ICU”等。英文检索词包括“benzodiazepine”“non benzodiazepine”“midazolam”“dexmedetomidine”“propofol”“sedation”“mechanical ventilation”“critical illness”“ICU”等。以CJFD为例的检索式为：#1 ICU OR 重症监护室OR危重症 OR 镇静；#2 机械通气；#3 苯二氮OR 非苯二氮；#4 右美托咪定 OR 右美托咪啶；#5 丙泊酚；#6 咪达唑仑；#7 #4 OR #5 OR#6，#1 AND #2 AND（#3 OR #7）。

1.3 资料提取和质量评价

由2 位研究者独立进行文献检索和纳入，有争议的部分由第3名具有高级职称的研究者进行协商处理。对纳入的文献采用Cochrane 偏倚风险评估工具进行质量评估，该工具主要包括7 个维度：（1）随机序列（选择偏倚）；（2）盲法分配（选择偏倚）；（3）研究参与人员设盲（执行偏倚）；（4）结果评估设盲（观察偏倚）；（5）结果数据的完整性（失访偏倚）；（6）选择性报告（报告偏倚）；（7）其他[6]。结果以图表的形式进行绘制与展示。提取的资料包括：（1）标题、年份、研究者姓名等文献基本特征；（2）患者数、干预措施等；（3）结局指标。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对所纳入的文献进行Meta分析。绘制漏斗图判断研究的发表偏倚，绘制森林图展示结果差异。分类变量采用比值比（OR）作为效应量，连续型变量采用均数差（MD）作为效应量，均计算95%置信区间（confidence interval，CI）。通过χ2检验分析纳入研究的异质性，当P≥0.1 且Ⅰ2≤50%时，表示各研究间没有异质性，选择固定效应模型进行Meta分析，反之则选择随机效应模型进行Meta分析。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

共检出相关文献673篇，按照纳入与排除标准，最后有31 篇文献[7—37]，共计2 765 例患者纳入Meta 分析。其中26篇文献[7，9，11—13，15—22，24—27，29—37]试验组为咪达唑仑，对照组为右美托咪定；5 篇文献[8，10，14，23，28]试验组为咪达唑仑，对照组为丙泊酚，详见图1、表1。

表1 纳入文献的基本情况

图1 文献筛选流程

2.2 方法学质量评价结果

所有文献均为RCT，对随机序列均有所描述，共有5篇文献[9—11，30，35]描述了研究中的设盲措施，对受试者进行盲法分配，其中4篇文献[9—11，30]对研究参与人员和结果评估设盲，1篇[35]仅对研究参与人员设盲；所有文献数据均完整或对失访情况有详细描述，且未选择性报道数据，详见图2、图3。

图2 所有纳入研究的偏倚风险图

图3 所有纳入研究的偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 机械通气时间

共有涉及500例患者的5篇文献报道了机械通气时间[13，23，27—28，35]，对纳入文献进行异质性检验，结果P＝0.21且Ⅰ2＝32%，选择固定效应模型分析。结果显示，试验组机械通气时间显著长于对照组，差异有统计学意义[MD＝14.13，95%CI（13.75，14.52），P＜0.000 01]，详见图4。

图4 两组药物对危重症患者机械通气时间影响的森林图

2.3.2 ICU住院时间

共有涉及530例患者的7篇文献报道了ICU住院时间[7，13，16—17，21，29，32]，对纳入文献进行异质性检验，结果P＝0.14且Ⅰ2＝38%，选择固定效应模型分析。结果显示，试验组患者ICU住院时间显著长于对照组，差异有统计学意义[MD＝0.92，95%CI（0.54，1.30），P＜0.000 01]，详见图5。

图5 两组药物对危重症患者ICU 住院时间影响的森林图

①机械通气时间；②ICU住院时间；③低血压发生率；④心动过缓发生率；⑤谵妄发生率；⑥呼吸机相关性肺炎发生率；⑦呼吸抑制发生率；COPD：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease）；AECOPD：COPD急性发作（acute exacerbation of COPD）；ARDS：急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome）。

2.3.3 低血压发生率

共有涉及2 359 例患者的24 篇文献报道了低血压[8—16，19—20，22，24，26—28，30—37]，对纳入文献进行异质性检验，结果P＜0.000 1且Ⅰ2＝60%，存在一定异质性，选择随机效应模型分析。结果显示，两组患者低血压发生率比较差异无统计学意义[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.01），P＝0.06]，详见图6。

图6 两组药物对危重症患者低血压发生率影响的森林图

2.3.4 心动过缓发生率

共有涉及2 187 例患者的22 篇文献报道了心动过缓[9—13，15—16，19—20，22，24，26—28，30—37]，对纳入文献进行异质性检验，P＝0.003 且Ⅰ2＝52%，存在一定异质性，选择随机效应模型分析。结果显示，试验组心动过缓的发生率比对照组低，差异有统计学意义[OR＝0.60，95%CI（0.41，0.90），P＝0.01]，详见图7。

图7 两组对危重症患者心动过缓发生率影响的森林图

2.3.5 谵妄发生率

共有涉及2 289 例患者的25 篇文献报道了谵妄[9，11—22，24—27，29—32，34—37]，对纳入文献进行异质性检验，结果P＝0.03 且Ⅰ2＝38%，存在一定异质性，选择随机效应模型分析。结果显示，试验组谵妄的发生率比对照组高，差异有统计学意义[OR＝3.88，95%CI（2.74，5.49），P＜0.000 01]，详见图8。

2.3.6 呼吸机相关性肺炎发生率

共有涉及266例患者的3篇文献报道了呼吸机相关性肺炎[16，21，26]，对纳入文献进行异质性检验，结果P＝0.69 且Ⅰ2＝0，选择固定效应模型分析。结果显示，试验组呼吸机相关性肺炎发生率比对照组高，差异有统计学意义[OR＝2.32，95%CI（1.19，4.51），P＝0.01]，详见图9。

图9 两组药物对危重症患者呼吸机相关性肺炎发生率影响的森林图

2.3.7 呼吸抑制发生率

共有涉及334例患者的3篇文献报道了呼吸抑制发生率[24，26，34]，对纳入文献进行异质性检验，结果P＝0.86且Ⅰ2＝0，选择固定效应模型分析。结果显示，试验组呼吸抑制发生率比对照组高，差异有统计学意义[OR＝5.70，95%CI（3.09，10.52），P＜0.000 01]，详见图10。

图10 两组药物对危重症患者呼吸抑制发生率影响的森林图

2.4 偏倚分析

以有异质性的低血压发生率为例，漏斗图显示文献分布较为均衡，暂不考虑发表偏倚，详见图11。

图11 两组药物对危重症患者低血压发生率影响的漏斗图

3 讨论

目前关于咪达唑仑与右美托咪定/丙泊酚在危重症患者镇静方面的优劣尚存在争议。本研究纳入31 篇文献，总计2 765例患者，通过Meta分析探讨此两类药物在机械通气危重症患者镇静中的有效性和安全性。低血压、心动过缓、谵妄、呼吸机相关性肺炎与呼吸抑制是药物镇静中常见的并发症，其发生率体现了药物的安全性。而机械通气时间和ICU 住院时间的延长将增加上述并发症发生的风险，因此也是评价药物有效性的重要指标。本研究结果显示，与右美托咪定/丙泊酚比较，咪达唑仑有增加机械通气时间和ICU住院时间、呼吸机相关性肺炎发生率、呼吸抑制发生率的风险。王妮等[38]研究发现，咪达唑仑组机械通气时间和ICU住院时间长于右美托咪定组和丙泊酚组，住院时间长于右美托咪定组。更长的机械通气时间与住院时间增大了肺部相关并发症的发病风险，一项比较苯二氮类与非苯二氮类药物对COPD 机械通气患者的有效性和安全性研究发现，与非苯二氮类药物比较，苯二氮类药物可延长患者机械通气时间和停药后清醒时间，提高呼吸机相关性肺炎发生率[39]，与本课题组的研究结果较为一致。

在对谵妄不良反应的研究中，咪达唑仑组患者谵妄发生率较右美托咪定/丙泊酚组患者更高。相关研究发现，右美托咪定可改变脑脊液中去甲肾上腺素和乙酰胆碱水平[40]，提示谵妄的改善可能与右美托咪定对中枢神经系统的调节作用有关。虽然右美托咪定在减少机械通气天数和谵妄发生方面表现较好，但其发生心动过缓风险也最大[38]。2020年的Meta分析认为，右美托咪定在安全性和有效性方面明显优于咪达唑仑，是临床上较为理想的镇静药物，但要加强用药期间发生心动过缓的不良反应监测[39]。本研究发现咪达唑仑作为苯二氮类药物，其低血压和心动过缓发生率均明显低于右美托咪定/丙泊酚，说明其对心血管影响更小，具有较好的安全性。

本研究的优势在于具有严格的纳入和排除标准，以及全面的检索策略，使得研究的可信度和普适性较高。然而，本研究也存在一定局限性，如研究间存在一定异质性、右美托咪定/丙泊酚组因丙泊酚文献过少未做亚组分析等，这些因素可能影响了结果的准确性。

综上所述，与右美托咪定/丙泊酚类药物比较，咪达唑仑在有效性方面增加了患者的机械通气时间和ICU住院时间，在安全性方面增加了谵妄、肺部并发症的发生风险，但对心血管的影响更小。因此，在实际临床应用中，应根据患者的具体情况和病情选择合适的镇静药物。