TKI类药物治疗HER2阳性乳腺癌的疗效与安全性的Meta分析 Δ

徐吟雪，沈晓岚，陆秀芬，张学会 （南京医科大学附属江苏盛泽医院药学部，江苏 苏州 215228）

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤[1]。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过度表达在乳腺癌患者中占15%～20%[2]。HER2 过表达虽然是一个消极的预后因素，但也是抗HER2靶向治疗反应的积极预测因素，在过去几十年中，抗HER2 治疗显著提高了乳腺癌患者的生存率[2]。因此，抗HER2 靶向小分子抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已被研究证实对HER2阳性乳腺癌患者具有良好的治疗效果。基于TKI 类药物的治疗方案已被纳入HER2 阳性乳腺癌患者的管理中，目前已在临床实践中使用[3]。用于治疗HER2 阳性乳腺癌的TKI类药物有拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼、奈拉替尼和阿法替尼，其中图卡替尼上市较晚，于2020 年在美国上市。与此同时，近年来其他的TKI类药物又有新的临床研究数据公布，但其疗效和安全性尚不明确。因此，评价TKI 类药物治疗HER2 阳性乳腺癌的疗效与安全性是十分重要的。本研究采用Meta分析的方法，系统评价了TKI类药物治疗HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性，旨在为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

采用主题词和自由词相结合的方法，以“乳腺肿瘤”“乳腺癌”“TKI”“ 拉帕替尼”“ 吡咯替尼”“ 图卡替尼”“奈拉替尼” 和“ 阿法替尼”为检索词，检索中国知网、万方数据库和维普网；以 “breast neoplasms”“breast cancer”“TKI”“lapatinib”“pyrotinib” “tucatinib”“neratinib”“afatinib”为检索词，检索PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science数据库。检索时限均为建库至2023年4月。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

本研究的纳入标准包括：（1）研究对象——确诊为HER2阳性乳腺癌的患者；（2）公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种限定为中文或英文；（3）比较与干预措施——试验组患者给予含TKI类药物方案治疗，对照组患者给予不含TKI类药物的方案治疗；（4）结局指标——至少包含无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）、病理完全缓解率（pathological complete response rate，pCR）及3/4 级药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率中的任一项结局指标。

1.2.2 排除标准

本研究的排除标准包括：（1）属于同一临床试验的文献，只选取信息最丰富且发表最新的文献，以免重复；（2）数据不全的RCT；（3）无主要结局指标的研究。

1.3 文献筛选与资料提取

数据提取由2 名研究人员独立进行，如遇分歧则进行讨论或寻求第三方解决。提取的文献数据包括以下内容：作者和发表年份、样本量、干预措施（试验组和对照组）、临床试验编号、结局指标。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0 作为文献质量评价标准，文献质量评价包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法的实施、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源等方面。评价的判断包括“偏倚低风险”“偏倚风险未知”“偏倚高风险”。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4.1 和Stata 17 软件进行统计分析。以χ2检验分析各研究间异质性，若P＞0.1，Ⅰ2＜50%，则说明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，说明各研究间存在异质性，选择随机效应模型，并进一步行亚组分析讨论异质性来源；若找不到异质性来源，则采用描述性分析。采用敏感性分析评价结果的稳健性；采用倒漏斗图和Egger’s 检验进行发表偏倚分析[4]。

PFS 及OS 使用风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）作为效应分析统计量。ORR 和pCR 及3/4 级ADR 发生率使用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI 作为效应分析统计量。以α＝0.05作为检验水准。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得14 179篇文献，依据上述纳入和排除标准进行筛选，最终纳入文献24篇，均为RCT，共计15 538例患者，其中试验组8 024 例，对照组7 514 例。具体筛选流程图如图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征

纳入文献的基本特征如表1所示，其中16项RCT的试验组使用拉帕替尼[5—20]，2 项RCT 的试验组使用奈拉替尼[21—22]，1 项RCT 的试验组使用图卡替尼[23]，1 项RCT的试验组使用阿法替尼[24]，4 项RCT 的试验组使用吡咯替尼[25—28]。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

24项研究均为RCT；所有研究的随机分配方法均是低风险；8 项研究[7，10，12，14，16—17，21，24]的分配隐藏为低风险；6项研究[5，10—11，22—23，25]对研究者和受试者均采用盲法，所有研究在结局评估时使用盲法；所有研究结局数据完整；所有研究未选择性报告结果；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚来源，详见图2、图3。

图3 偏倚风险条形图

2.4 疗效指标Meta分析结果

2.4.1 PFS

10 篇文献[9，11，14—16，19，21，23—24，26]报道了PFS，各研究间异质性检验结果为P＜0.000 01，Ⅰ2＝92%。采用随机效应模型的Meta分析显示，两组间的PFS差异无统计学意义[HR＝0.91，95%CI（0.80，1.02），P＝0.12]，见图4。

图4 PFS的Meta分析森林图

2.4.2 OS

16 篇文献[8—12，14—20，22—24，28]报道了OS，各研究间异质性检验结果为P＝0.000 3，Ⅰ2＝63%。采用随机效应模型的Meta 分析显示，两组间的OS 差异无统计学意义[HR＝0.95，95%CI（0.89，1.01），P＝0.11]，见图5。

图5 OS的Meta分析森林图

2.4.3 ORR

8篇文献[9，11，14—16，19，21，24]报道了ORR，各研究间异质性检验结果为P＝0.0003，Ⅰ2＝75%。采用随机效应模型的Meta分析显示，两组间ORR的差异无统计学意义[OR＝1.21，95%CI（0.86，1.69），P＝0.27]，见图6。

图6 ORR的Meta分析森林图

2.4.4 pCR

7 篇文献[5—7，13，18，25，27]报道了pCR，各研究间异质性检验结果为P＝0.002，Ⅰ2＝71%。采用随机效应模型的Meta分析显示，两组间的pCR差异无统计学意义[OR＝1.44，95%CI（0.91，2.27），P＝0.12]，见图7。

图7 pCR的Meta分析森林图

2.5 安全性指标的Meta分析

17 篇文献[5—7，9—11，13—16，19—25]报道了3/4 级ADR。Meta分析结果显示，试验组患者贫血、皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔黏膜炎、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高和低钾血症的发生率显著高于对照组；而丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高和胆红素升高的发生率与对照组相比，差异无统计学意义。详见表2。

表2 两组3/4级不良反应发生率的Meta分析

2.6 亚组分析

以PFS、OS、ORR 和pCR 为指标，按患者用药类型进行亚组分析，结果如表3所示。结果显示，经亚组分析后异质性有减小。TKI±化疗组患者的OS[HR＝0.75，95%CI（0.69，0.82），P＝0.01]和ORR[OR＝2.09，95%CI（1.46，2.99），P＜0.000 1]显著高于安慰剂±化疗组，PFS[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.03），P＝0.09]的差异无统计学意义（pCR 指标未纳入文献）。TKI±化疗组患者的PFS[HR＝1.06，95%CI（0.99，1.14），P＝0.10]、OS[HR＝1.07，95%CI（0.96，1.20），P＝0.24]和ORR[OR＝0.90，95%CI（0.75，1.09），P＝0.28]与曲妥珠单抗±化疗组的差异无统计学意义（pCR 指标仅纳入1 篇文献）。TKI+曲妥珠单抗±化疗组患者的PFS[HR＝0.75，95%CI（0.68，0.84），P＜0.000 01]、OS[HR＝0.87，95%CI（0.82，0.93），P＜0.000 1]和pCR[OR＝1.76，95%CI（1.39，2.23），P＜0.000 01]显著高于曲妥珠单抗±化疗组（ORR指标仅纳入1篇文献）。

表3 两组患者的亚组分析结果

2.7 敏感性分析

以PFS、OS、ORR 和pCR 为指标进行敏感性分析，结果显示，逐一剔除各项研究后，得到的95%CI 均未跨过无效线，且合并效应量的点仍在原95%CI 内，提示本研究结果较为稳健，详见图8。

图8 各指标的敏感性分析图

2.8 发表偏倚分析

以PFS 为指标，得到Egger’s 检验的P值为0.697，各研究散点分布基本对称，表示本研究存在发表偏倚的可能性较小，详见图9A。以OS为指标，得到Egger’s 检验的P值为0.508，各研究散点分布基本对称，表示本研究存在发表偏倚的可能性较小，详见图9B。由于其他指标纳入的研究少于9篇，所以没有进行发表偏倚评价。

图9 PFS与OS的倒漏斗图

3 讨论

过度表达HER2 的乳腺癌具有侵袭性，并与不良预后相关[2]。HER2 靶向疗法的发展彻底改变了HER2 阳性乳腺癌患者的治疗模式和结果。在过去的几年里，多种HER2 靶向药物已被批准用于乳腺癌，如TKI 类药物拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼、奈拉替尼和阿法替尼。

本文Meta 分析显示，与曲妥珠单抗相比，TKI 类药物在PFS、OS、ORR 和pCR 指标上是没有优势的，这提示以曲妥珠单抗为基础的治疗仍然是HER2阳性乳腺癌患者的首选治疗方法。

亚组分析发现，与安慰剂相比，TKI 类药物在改善OS、ORR指标上有显著优势。ExteNET研究结果显示，奈拉替尼与安慰剂相比，在改善OS上有着显著优势[22]。同时，PHENIX研究显示，在曲妥珠单抗治疗失败的患者中，吡咯替尼联合卡培他滨可提高ORR和PFS[29]。而本研究的亚组分析显示，TKI类药物与安慰剂组相比，患者的PFS 差异无统计学意义，可能原因是仅纳入了2 篇文献，样本量较小，因此需要更多大样本的临床试验进行验证。最新中国临床肿瘤学会相关指南指出，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，Ⅰ级推荐为吡咯替尼联合卡培他滨，Ⅲ级推荐为TKI 类药物联合其他化疗。这提示TKI类药物可作为HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后的治疗药物。

亚组分析结果还显示，TKI 类药物联合曲妥珠单抗与曲妥珠单抗相比，能显著改善患者的PFS、OS、ORR和pCR，这提示TKI 类药物与曲妥珠单抗双药联合可有效改善患者预后。

本研究结果还显示，试验组患者3/4 级贫血、皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔黏膜炎、AST升高和低钾血症的发生率显著高于对照组，而ALT升高和胆红素升高的发生率差异均无统计学意义。皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎和肝损伤是TKI类药物特有的ADR，目前临床上尚缺乏对TKI 类药物所致ADR 的统一诊治策略。值得注意的是，本研究发现，TKI类药物引发低钾血症的风险较高，这是说明书上未记载的新ADR，提示临床上使用TKI类药物时应注意监测血钾水平，如若发生低钾血症应及时补钾。

敏感性分析和发表偏倚结果显示，本研究所得结果较为稳健，且发表偏倚风险较小。

综上所述，HER2 阳性乳腺癌患者的首选治疗方法仍然是曲妥珠单抗，若患者发生曲妥珠单抗耐药，则可选择TKI 类药物；TKI 类药物虽然对HER2 阳性乳腺癌治疗有效，但仍存在诸如3/4 级贫血、皮疹、甲沟炎、腹泻、黏膜炎、AST 升高和低钾血症等ADR。本研究的局限性包括：（1）部分文献样本量较小；（2）少数研究质量偏低；（3）部分指标间的异质性较高，可能与临床试验的样本量小、不同组间使用的对照药物不同、研究环境不同有关。由于上述局限性的存在，本研究的结论仍需大样本、高质量的随机对照试验进行确证。