利伐沙班与华法林在心房颤动患者经皮冠状动脉介入治疗术后临床应用效果对比研究

刘丁铭,程亚玲,杨红祥,甘 萍,文俊杰

(四川大学华西广安医院心内科,四川 广安 638000)

心房颤动是目前临床较为严重的心血管疾病。随着普通人群寿命的延长,心房颤动的发病率有逐渐上升的趋势[1-2]。据相关统计,2019中国约有526万心房颤动患者,80岁以上人群心房颤动的发病率高达7.5%[3]。研究指出,约40%合并冠状动脉疾病,高达15%的心房颤动患者需要接受经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI),这类患者需要进行抗血小板治疗以预防不良心血管事件,如脑卒中、心肌梗死和支架内血栓形成[4-5]。血小板聚集和凝血级联激活引起的斑块破裂和血栓形成是心血管事件的主要驱动因素,凝血的过度激活可持续数月,导致不良事件发生的风险显著增加[6]。口服抗凝药是目前降低心房颤动患者PCI术后缺血事件的主要方法。华法林作为传统抗凝剂可抑制凝血因子的活化,但其临床出血发生率较高[7-8]。对于Ⅹa因子的活性位点,利伐沙班可选择性地阻断,从而发挥抗凝作用。本研究对两种药物在心房颤动患者PCI术后的临床应用效果进行对比,以指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月至2022年1月收治的行PCI的心房颤动患者128例为研究对象,随机分为两组,各64例。观察组男性38例,女性26例;年龄51～74岁,平均(61.21±3.96)岁;高血压41例,糖尿病15例。对照组男性41例,女性23例;年龄50～75岁,平均(61.95±4.13)岁;高血压37例,糖尿病17例。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。病例纳入标准:符合心房颤动诊断标准,并经过超声心动图和心电图检查确诊[9];年龄>18岁;患者知情并签署同意书。排除标准:近3个月有内脏出血;严重感染;既往有PCI治疗史;对本研究药物过敏;血液系统疾病、抗血小板或抗凝药物禁忌证;合并恶性肿瘤;合并脑血管病变;合并心源性休克、心律失常等严重并发症;意识障碍或精神疾病。本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法 两组均于PCI术后行调脂、降压、抑制心室重构等常规药物治疗。

1.2.1 对照组:术后口服华法林(国药准字H31020993),初始剂量为1 mg/次,随后根据国际标准化比率进行调整,剂量维持在2.0～3.0 mg/次;替格瑞洛(国药准字H20183320),90 mg/次,2次/d;阿司匹林(国药准字H37020354),100 mg/次,1次/d。持续治疗12个月。

1.2.2 观察组:给予利伐沙班片(国药准字J20180075)+替格瑞洛+阿司匹林治疗。替格瑞洛和阿司匹林用法同对照组。利伐沙班口服10 mg/次,1次/d。持续治疗12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 凝血功能指标:血清凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)水平采用全自动生化分析仪检测。比较两组治疗前、治疗1年后凝血功能指标。

1.3.2 心肌损伤指标:收集患者空腹静脉血5 ml,3000 r/min离心15 min,分离上清液,采用台式分析仪、速率法、免疫比浊法检测肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。分析两组治疗前、治疗2周后心肌损伤指标。

1.3.3 心功能指标:采用心脏彩超检测左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)。比较两组治疗前、治疗1年后心功能指标。

1.3.4 其他:统计分析两组治疗前、治疗1年后心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级分布情况[10],以及两组主要不良心血管事件(MACE)发生情况。

2 结 果

2.1 两组患者凝血功能指标比较 见表1。治疗1年后,观察组PT、APTT、FIB、TT水平高于对照组(均P<0.05)。

表1 两组患者凝血功能指标比较

2.2 两组患者心肌损伤指标比较 见表2。治疗2周后,观察组cTnI、CK-MB、hs-CRP低于对照组(均P<0.05)。

表2 两组患者心肌损伤指标比较

2.3 两组患者心功能指标比较 见表3。治疗1年后,观察组LVEF高于对照组,LVESD、LVEDD低于对照组(均P<0.05)。

表3 两组患者心功能指标比较

2.4 两组患者TIMI血流分级分布情况比较 见表4。治疗1年后,观察组TIMI血流分级分布优于对照组(χ2=4.137,P=0.042)。

表4 两组患者TIMI血流分级分布情况比较(例)

2.5 两组患者MACE发生情况比较 见表5。两组MACE总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=2.486,P=0.115)。

表5 两组患者MACE发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

心房颤动患者发病时心房收缩功能下降,血液容易在心房内淤阻,使动脉出现栓塞,这也是导致患者病死的主要原因[11]。目前,确定最佳抗栓药物是患者PCI术后治疗的重点及难点。既往研究[12-13]显示,与维生素K拮抗剂联合双抗治疗方案相比,非维生素K拮抗剂口服抗凝剂联合P2Y12抑制剂方案出血率显著降低。利伐沙班作为新型抗凝药,具有起效时间短、生物利用度高、药物服用方法简单、疗效可预见等优点[14]。华法林作为传统抗凝剂,可抑制凝血因子的活化。因此本研究比较利伐沙班与华法林在心房颤动患者PCI术后的临床应用效果及安全性,为临床治疗提供依据。

冀忠英等[15]通过使用卒中、出血风险分层系统对心房颤动患者进行评估发现,合理应用药物把握血栓和出血间的平衡可显著改善不良心血管事件。本研究中,观察组凝血功能指标水平高于对照组,提示对于凝血功能,应用利伐沙班可显著改善。究其原因,可能是因为利伐沙班可迅速到达Ⅹa因子的活性位点,并发挥级联放大作用,使血栓溶解。KIRCHHOF等[16]研究也指出,利伐沙班改善凝血生物标志物的程度和维生素K拮抗剂相似。临床值得进一步研究以确认这些生物标志物在心房颤动患者中的价值。

研究[17-19]发现,维生素K拮抗剂虽可显著减少不良心血管事件的发生,但这类抗凝剂的出血风险与抗凝强度、国际标准化比值(INR)稳定性均有一定的相关性,因而其对心功能的改善并不明显。本研究发现,观察组cTnI、CK-MB、hs-CRP水平低于对照组;观察组LVEF水平高于对照组,LVESD、LVEDD水平低于对照组,提示利伐沙班可显著减少心肌损伤,改善心功能。分析其原因,可能是因为利伐沙班有针对性的靶点,有利于平衡血栓和出血风险,改善心脏中的血流灌注,进而起到减少心肌损伤和改善心功能的作用。研究[20]指出,利伐沙班可通过抑制蛋白酶激活受体2(PAR2)和转化生长因子β1信号通路的激活,进而起到改善心肌纤维化的作用。

研究[21-22]显示,心房颤动患者PCI术后出血风险较大,可导致患者病死率明显升高。本研究中,治疗后观察组TIMI血流分级分布情况优于对照组,提示利伐沙班可有效改善TIMI血流分级。利伐沙班主要通过抑制凝血因子Ⅹa的活性发挥抗凝作用,不影响已生成的凝血酶活性,因而其对生理性止血功能的影响较小[23]。而华法林使用方法复杂,需长期监控INR,更容易产生过度抗凝而导致的颅内、泌尿系统、耳鼻喉等部位出血[24-25]。两组MACE总发生率比较差异无统计学意义,这一结果与利伐沙班在急性冠状动脉综合征患者的结果一致[26-27]。表明了利伐沙班在减少不良心血管事件方面与华法林相当,安全性较高。

综上所述,在心房颤动患者PCI术后应用利伐沙班效果优于华法林,可改善凝血功能和TIMI血流分级,减少心肌损伤,且安全性与华法林相当。但心房颤动患者发生出血事件还受多种因素的影响,如高龄、血小板计数、纤维蛋白原水平等,后续还应排除混杂因素,进行多中心、大样本量研究进行验证。