人工智能在骨质疏松症诊疗中的应用进展

彭 赛,卢丛兰,孙中洋,2

(1.东部战区空军医院骨科,江苏 南京 210002;2.安徽医科大学第五临床学院,安徽 合肥 230032)

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病,其特征是骨量低、骨组织微结构退化,从而造成骨脆性和骨折易感性增加[1]。根据世界卫生组织推荐的标准,骨质疏松症的诊断标准是基于髋部或脊柱的双能X射线吸收测量(Dual energy X-ray absorptiometry,DXA)评估的骨密度(Bone mineral density,BMD)[1-2]。根据此标准,如果DXA检测出的BMD等于或小于健康年轻人平均正常BMD的-2.5标准偏差(T值≤-2.5)就可以诊断骨质疏松症[1-2]。然而,这种方法的主要局限性在于大多数发生骨质疏松性骨折患者的T值在-2.5～-1.0(骨量减少)或高于-1.0(正常BMD),此问题限制了BMD作为骨质疏松症诊断“金标准”的敏感性[3]。全球范围内,骨质疏松症每年导致约900万处骨折,也就是说每3 s就导致一次骨折发生[4]。常见的骨折部位为脊柱、腕部和髋部,而骨质疏松症及其造成的骨折治疗效果欠佳,其中髋部骨折可能造成患者失去活动及独立生活能力甚至死亡,给社会和家庭带来沉重负担[4]。因而骨质疏松症的诊断和治疗一直都是研究热点。

近年来,人工智能(Artificial intelligence,AI)技术在医疗领域迅猛发展,医学领域中的AI应用可分为虚拟和物理两种,前者包括成像解决方案和治疗决策支持,后者包括智能假体和机器人辅助手术等[5]。在骨质疏松症的管理方面,AI的虚拟应用发挥着主要作用,其解决方案已广泛应用于骨质疏松症的诊断和治疗中,显示出巨大的潜力和临床价值,在骨质疏松症的研究中得到越来越多的关注[6]。本文对AI在骨质疏松症诊断和治疗中的最新应用进行综述,并探讨AI在骨质疏松症研究应用的制约因素和未来发展方向。

1 AI概述

AI是将计算能力与大数据相结合的智能系统,以此解决现实问题,其在医学领域的应用主要有两种方法,即基于启发式知识和基于机器学习(ML)[7]。基于启发式知识的方法主要用于构建医学专家系统,依赖于存储在知识库中的专家知识和推理引擎中的推理技术,像专家一样对病情进行分析,主要包含规则推理、框架推理和基于临床指南模型的推理等[7]。而ML是AI的核心分支,通过研究如何模拟人类的学习能力,使用各种算法从数据库中学习和训练,发现数据规律,建立联系[8]。应用在医学领域的ML方法包括Logistic回归、决策树、随机森林,人工神经网络、支持向量机、集成学习以及最新的深度学习(DL)[9]。DL作为ML的广义子集,其架构与人脑相似,通过多层神经网络互链实现对数据的深度挖掘,提高图像及语音识别、视觉对象认知和语言处理[9]。作为DL的代表算法,卷积神经网络(CNN)在临床中应用最为广泛[10]。

2 AI在骨质疏松症诊断中的应用

目前骨质疏松症的诊断主要依赖基于DXA评估的BMD,但DXA设备的普及率很低,最近的一项调查显示多数欧洲国家每百万人的DXA设备数量不足10台,在世界范围内大多数国家的可用DXA设备也严重不足[11]。因此,寻找像X线等更为简单有效的替代方法就显得尤为必要。

在骨科临床工作中,全景X线早已被广泛用于获取腰椎、髋部和桡骨远端等多部位的骨骼定量和定性信息。如果能开发AI系统利用新型算法从X线中初筛骨质疏松症患者,将大大提高骨质疏松症的检出率。在一项初步研究[12]中,研究人员利用一组不同的CNN基于X线片来诊断骨质疏松症,此研究中的受试者工作特征曲线下与坐标轴围成的面积(AUC)在0.98～0.99。而在另一项研究[13]中,4种不同的CNN模型,加上迁移学习和模型微调可显著提高诊断效能,AUC可达0.86。然而,虽然这两项研究结果让人振奋,但研究团队由于没有提供所用AI技术参数和模型构建方法等核心信息,研究临床相关性也受到了严重影响。另一项基于手和腕部X线的AI骨质疏松诊断软件也已开发出来,利用第3掌骨干的皮质放射测量和桡骨远端的骨松质纹理分析对AI进行训练和验证,最后与基于DXA评估的BMD做回归,研究表明该软件的骨质疏松症诊断准确率可达89%[14]。但该项研究选择的训练和验证数据来自于掌骨和桡骨远端,并非腰椎和髋关节等负重骨骼,故该研究的诊断效能有一定局限性。

除X线外,其他影像学方法,如计算机断层扫描(CT)、定量CT和核磁共振(MRI)等也和AI相融合,开发敏感性、特异性和准确性更高的骨质疏松症诊断工具。在一项肺癌CT筛查的研究[15]中,研究者开发了利用CT值评估BMD的新AI算法,通过学习训练该算法得到了很好的诊断效能,其诊断骨质减少的AUC为0.83,诊断骨质疏松的AUC是0.97。此外,该研究还发现,CT值每增加10 HU,骨质减少的风险就会降低32%～44%,骨质疏松的风险就会下降61%～80%。可见,常规胸部CT结合AI在骨质减少和骨质疏松症的诊断中具有重要价值。然而,该项研究的局限性在于,基于DXA的BMD测量是检测腰1至腰4椎体,而该研究是基于CT对胸椎的扫描结果。考虑到上述研究的局限性,在另一项研究[16]中,研究者使用腰椎DXA作为参考标准,开发了一个基于腹部CT扫描结果的CNN模型,并以此预测腰椎BMD。该算法诊断效能良好,其内部验证数据集和外部数据集的AUC分别为0.965和0.970。在一项基于DXA检测腰椎BMD作为参考标准的研究[17]中,也验证了类似的结果。但在研究[18]中,由于研究者未将基于DXA检测腰椎BMD作为参考标准,使得基于腰椎CT值的AI算法的诊断效能大大下降。另外,已有报道[19],通过MRI评估的骨髓脂肪分数可诊断骨质疏松症,然而AI在该方法中的应用受到手动分割图像的限制。目前有一项涉及200例健康志愿者的研究[20]开发了一个基于CNN进行图像全自动分割的放射组学算法,在骨质疏松症诊断上效能较好。

在一项关于开发诊断骨质疏松症的基于图像分析AI算法的系统性综述和荟萃分析[21]共纳入了7项研究,包括3000多例患者,分析采用随机效应模型,数据合并后的诊断敏感性为0.96,特异性为0.95。然而,在该项荟萃分析中,患者选择中存在较高的偏倚风险和高度异质性,加上7项研究中仅有3项将基于DXA检测腰椎BMD作为参考标准,故应谨慎解读该分析结果。

3 AI在骨质疏松症治疗中的应用

在过去的30年里,研究人员对何时治疗以及使用何种药物治疗骨质疏松症一直争论不休。但目前全世界都一致认为,出现低创伤骨折的患者应该接受抗骨质疏松治疗,该结论基于强有力的研究证据,即第一次骨折是后续骨折的有力预测因素,在第一次骨折后的12～24个月内发生再次骨折的概率最高[22-24]。与抑制骨吸收药物相比,特立帕肽或罗莫索珠单抗这类促骨合成药物具有更显著的抗骨折疗效,所以该类药物成为治疗骨质疏松性骨折的一线用药[25]。然而,对于没有发生骨折的患者何时进行治疗,目前还没有达成共识。虽然目前有不同的工具可用于评估患者的骨折风险,但对风险评估的认定可因各自的指南或共识而异[26-28]。

基于上述情况,研究人员通过不同医疗系统的电子病历大数据开发AI算法指导骨质疏松症治疗。研发人员根据15000多例骨质疏松症患者10年随访的电子医疗记录开发了一款AI算法,用于预测和指导临床用药[29]。该项研究不仅纳入了5200个国际疾病分类代码,还考虑了约30000个BMD结果和3500多种不同的药物。但值得注意的是,仅有7个不同的实验室结果以总碱性磷酸酶作为唯一的骨转换参数,而未涉及维生素D等其他任何骨吸收或骨溶解相关的指标。以BMD增加作为治疗有效的标准,在该项研究开发的不同ML算法中,灵敏性最高为0.70,准确性为0.69。除了相关的临床信息外,该AI算法还提供了一份潜在有效的药物列表,其中包括对最有可能增加BMD的药物预测信息。

4 AI在骨质疏松症诊疗中的局限和发展方向

骨质疏松症研究领域缺乏标准的公共数据集,而不同研究者应用的数据多数为自己团队收集,由于数据存在地域、性别、人种等多种混杂因素,以此构建的训练模型的特异性、准确性等方面受到挑战,这也使得不同团队开发的AI算法不能直接进行效能比较。不仅如此,各项研究中所使用的数据集规模较小,在现有研究中绝大多数纳入的样本在100例以下,以这样的数据集进行算法训练无法充分接近疾病的真实状况。另外,在数据集分析时所有研究均来自某一个时间点,缺乏时间维度的数据,难以做到对骨质疏松患者治疗效果的准确预测。最后,AI算法模型也存在局限性,多数骨质疏松研究采用的为单一算法,而临床问题复杂多样,样本干扰因素众多,单一算法并不能满足需求。针对上述局限性,未来AI在骨质疏松症诊疗中的发展应着重于建立标准的公共数据集,充分收集骨质疏松症相关临床参数;AI研究中可进行DL等最新算法在该领域的应用,并将多种算法进行深层次结合,进行多模态的数据分析。

5 小 结

近年来,研究人员开发了大量的AI算法辅助骨质疏松症的诊断和治疗决策。在某些情况下,AI解决方案表现出诊疗优越性。但在某些情况下,使用不充分的参考标准或选择在临床实践中几乎没有价值的变量是AI开发研究存在的局限。此外,目前开发的AI算法的可靠性是否优于传统的统计方法,尚不能一概而论。因此,AI在骨质疏松症诊疗领域的进步仍需要大量高质量的临床研究。