儿童睡眠中癫痫性电持续状态脑电图特点与疗效的相关性

王秀英 彭炳蔚 朱海霞 李小晶 宁书尧 陈文雄 冯芳媚

广州市妇女儿童医疗中心神经内科 （广州 510120）

慢波睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during slow sleep，ESES）是一种特殊的发作间期脑电现象，是指睡眠诱发的接近持续的棘慢波发放，1971年首次由PATRY等［1］提出。1989年国际抗癫痫联盟（ILAE）［2］提出癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波（continuous spike and wave during slow sleep，CSWS）的概念，代表一种年龄依赖性癫痫综合征，在此后的研究中，部分作者将ESES和CSWS混合使用，但更广泛性被接受的认识是ESES代表一种特殊的脑电现象，CSWS代表癫痫综合征［3］。2022年ILAE癫痫综合征分类和定义的立场文件［4］中将睡眠中显著的棘慢波激活并伴有语言或认知功能障碍或倒退的相关综合征归为发育性和（或）癫痫性脑病伴睡眠期激活（developmental epileptic encephalopathy/encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep，DEE/EE-SWAS），该命名包含了既往的CSWS、不典型良性部分性癫痫，Landau-Kleffner综合征（LKS）。本研究主要侧重于脑电图中这种电现象的研究，故仍使用“ESES”一词来指这种脑电现象。既往研究多关注于睡眠期棘波指数的多少对认知的影响，癫痫发作的特点与预后的关系以及药物的疗效等，而对脑电图分布特点与预后的关系研究较少，清醒脑电图分析研究都集中于伴中央颞区棘波的患儿有无伴认知障碍，或预测哪些患者将演变为EE-SWAS［5-6］，清醒期棘波指数（spike wave index，SWI）很少有人研究［7］，为了进一步探讨ESES的清醒期及睡眠期的脑电特点以及治疗效果的关系，本文回顾性分析50例ESES患儿脑电图特征及治疗的转归，探讨不同脑电图特征及其与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入我院2014-2020年的50例临床诊断为ESES的患儿，满足以下条件：（1）清醒期背景活动大致正常，NREM睡眠期棘波指数（SWI）≥ 85%；（2）排除早发性癫痫性脑病；（3）出现ESES后定期随访2年以上。

1.2 研究方法EEG描记及SWI计算方法：采用美国尼高力Nicoletone视频脑电图仪记录EEG，按照国际10-20系统安放19通道头皮记录电极，双侧耳电极为参考电极。剥夺睡眠自然入睡，记录清醒期和睡眠期脑电图，并且至少包含一个NREM睡眠的N1、N2、N3期。NREM期SWI的计算采用≥ 85%的标准，计算NREM期棘波发放时间占整个NREM睡眠时间的百分比。清醒期SWI为计算清醒期棘波发放时间占清醒期时间的百分比。

1.3 分组（1）为了便于组间疗效比较，根据ILAE的诊断标准将患儿分为不典型伴中央颞区棘波的自限性癫痫（atypical self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，ASeLECTs）：自限性癫痫伴中央颞区棘波的患儿出现睡眠期棘波指数≥ 85%；非特发性局灶性癫痫（non-idiopathic focal epilepsy；NIFE）［8-9］：症状性或病因不明，局灶性癫痫伴通常为额叶或额-颞叶局灶性放电；Landau-Kleffner综合征（LKS）。（2）根据脑电图棘波分布将ESES分为4组［7］（图1）：①局灶性ESES：NREM睡眠期单个导联或一个脑区局限性持续性放电；②一侧性ESES：NREM睡眠期一侧或继发双侧同步化Rolandic区持续放电；③双侧不对称性ESES：NREM睡眠期双侧Rolandic区不同步持续放电；④多灶性ESES：NREM睡眠期＞2个脑区的不同步持续放电。（3）根据脑电图首次出现ESES时同期清醒期棘波指数的程度分为3组［7］：≤ 20%、21～49%、≥ 50%。（4）随访2年后，根据患儿治疗后临床发作情况、家长主诉的患儿认知表现、医生实际访视结果，分为3组：良好组——临床无发作及认知改善，NREM睡眠期SWI＜50%；控制组——临床发作控制，NREM睡眠期棘波指数及认知无明显改善或NREM睡眠期SWI ≥ 50%；无效组——临床症状及EEG无明显改善或短暂改善后复发。（5）根据ESES持续时间分为两组：≤ 12个月以及＞12个月。

图1 ESES的棘波分布Fig.1 Four kinds of ESES terms

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料，以均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料，以中位数（四分位间距）［M（P25，P75）］表示。分类资料的组间总的比较，采用χ2检验，分类资料各组间比较，采用fisher精确检验，并根据Bonferroni调整后的α水平判断成对比较的显著性。采用斯皮尔曼（Spearman）进行相关性分析，两个测试变量的相关系数用r表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例的基本特征50例ESES患儿，其中男32例，女18例，ESES的起始年龄为2～11（6.41±2.35）岁。头颅磁共振正常35例，异常15例，其中2例为局灶性皮质发育不良，余异常为蛛网膜囊肿、脑室旁白质软化，基底节钙化、白质异常信号等。根据临床综合征的诊断，ASeLECTs 33例，NIFE 13例，LKS 4例。根据脑电图棘波分布分为一侧性ESES 12例，双侧不对称性ESES 18例，局灶性ESES 6例，多灶性ESES 14例。根据脑电图首次出现ESES时清醒期棘波指数的程度分，ESES期间清醒期SWI ≤ 20% 25例，21%～49% 15例，≥ 50%10例。随访2年后，根据患儿预后分，疗效良好24例，控制组13例，无效组13例。所有病例ESES的持续时间为2～101［22（10.5，40.75）］个月。

2.2 不同癫痫综合征的ESES棘波分布对比不同癫痫综合征的ESES棘波分布存在差异（P= 0.001），进行两两比较发现，ASeLECTs组与NIFE组的棘波分布存在显著差异（P= 0.002）。见表1。

表1 不同癫痫综合征的ESES棘波分布对比Tab.1 Comparison of the distribution of spike wave and clinical syndromes groups 例（%）

2.3 ESES棘波分布与不同疗效组之间的比较不同ESES棘波分布的儿童之间的疗效存在差异（P=0.016），进行两两比较发现，双侧不对称ESES与多灶性ESES组间的预后存在显著差异（P= 0.004，P＜0.008 3）。见表2。

表2 ESES棘波分布与不同疗效组之间的比较Tab.2 Comparison of the distribution of spike wave and therapeutic effect groups例

2.4 清醒期SWI分组的预后比较清醒期SWI指数与预后有关（P= 0.025），清醒期SWI ≤ 20%组与SWI ≥ 50%组（P= 0.016，P＜0.016 7）存在差异，清醒期SWI ≤ 20%组儿童的预后较好。见表3。

表3 清醒期SWI与不同疗效组之间的比较Tab.3 Comparison of SWI during wakefulness groups and therapeutic effect groups

2.5 ESES持续时间的疗效比较ESES持续时间与预后有关（P= 0.017），ESES持续时间≤ 12个月的预后较好。见表4。

表4 ESES持续时间的疗效比较Tab.4 Comparison of duration of ESES and therapeutic effect groups例

2.6 相关性分析通过斯皮尔曼相关性分析，我们发现ESES的起始年龄（6.41±2.35）岁与ESES持续时间［22（10.5，40.75）岁］（P= 0.002）、清醒期SWI指数［25（20，40）岁］（P= 0.032）呈负相关，ESES持续时间与清醒期SWI指数（P= 0.01）呈正相关。见表5。

表5 相关性分析Tab.5 Correlation analysis n = 50，r（P）

3 讨论

ESES是一组具有相似脑电图特征的疾病，多种病因均可导致这种独特的脑电图模式，并与不同的癫痫发作类型、认知功能障碍、运动障碍相关，独立于病因的因素，ESES患者具有一致的特定神经元网络传播特征［10］。近几十年来，随着基因技术的广泛应用，结构性病因和遗传病因不断增加［11-12］。脑电图是诊断ESES的基础，目前没有脑电图异常量化及治疗疗效评价的共识，以及是否在没有临床症状的情况下治疗脑电图还没有达成共识［5］，通常用慢波睡眠期棘慢波指数（spike-wave index，SWI）表示放电数量，SWI ≥ 85%是典型ESES公认的诊断标准［13］。2022年国际抗癫痫联盟（ILAE）在癫痫综合征的立场文件中未强调SWI的具体数值，当患者出现不典型失神发作、局灶性失张力发作等情况，或睡眠中出现持续性的棘慢波复合波，如存在发育停滞或倒退则提示可能进展为癫痫性脑病伴睡眠期棘慢波激活（EE-SWAS）。ESES现象不仅存在于发育性和/或癫痫性脑病伴睡眠期激活（DEE/EE-SWAS）的癫痫综合征中，AEBY等［14］的研究中发现，15例自限性局灶性癫痫（Self-limited focal epilepsies，SeLFEs）患者中5例存在SWI＞85 %而不伴任何认知和行为障碍。本研究的目的主要是评价SWI ≥ 85%的ESES患儿脑电图特点，以及与疗效的关系等，故所纳入的病例仍按SWI ≥ 85%的标准进行诊断。

为了比较ESES相关谱系疾病组间的差别，进行了ASeLECTs，NIFE、LKS的临床分组，并发现ESES的棘波分布与临床疾病谱间存在关联，ASe⁃LECTs组与NIFE组的棘波分布存在显著差异，一侧性ESES或双侧不对称ESES多为ASeLECTs组，局灶及多灶性ESES多为NIFE，GARDELLA等［15］的研究也提示ESES的放电地形图、传播模式与癫痫发作类型相关。通过ESES的棘波分布特征能对临床诊断起到提示的作用，并能对患儿的预后做出大致的评估。

本研究结果显示多灶性ESES与双侧不对称ESES组间的预后存在显著差异，多灶性ESES的预后较差，本组局灶性及多灶性ESES多为伴有影像学结构性损伤的NIFE，既往一些研究报道了一侧性ESES和局灶性ESES儿童患有多微小脑回、脑积水和丘脑病变［15-17］，伴有结构性损伤的患者预后较差［8］，双侧发作间期放电的患者中观察到更好的癫痫发作反应和脑电图反应［18］，这些都表明多灶性ESES预后差，双侧ESES疗效较好。而伴有局灶性皮质发育不良或脑软化患儿，外科手术治疗往往能取得良好的预后［19］，本组2例局灶性ESES伴皮质发育不良患儿，多种抗发作药物治疗效果不佳，外科手术后取得了良好的效果，发作控制、癫痫性放电明显减少或消失，所以伴有局灶性皮质发育不良的ESES患儿，应尽早选择外科手术治疗可能。JEONG等［20］也指出结构病变和耐药ESES患者应进行半球切除术，可控制患儿癫痫发作、ESES终止及认知功能改善。

ESES的长期结果非常多变，ESES的持续时间是预后预测的一个重要因素，持续时间与遗留的行为认知缺陷明显相关［8，21-22］，ESES诊断时的年龄、ESES消退时间与预后显著相关［24］，与癫痫起病早、SWI ≥ 85 %相关［25］。本组病例ESES的平均起始年龄为6岁7个月，最小为2岁，最大为11岁，与既往报道平均ESES的起始年龄为6.8岁相当［8］。本组病例中ESES的持续时间为2个月至101个月，平均为28个月，比报道中平均17.5个月［25］和10个月［15］延长，这可能与不同研究中采用的SWI标准不同（85%vs.50%～85%vs.30%～85%）和随访时间不同有关。本组患儿睡眠期SWI均 ≥ 85%，随访时间长，15例患儿在末次随访时ESES仍未消失，其中8例已超过10岁，所以本组患儿的ESES持续时间将会更长，本组病例研究发现ESES的持续时间与疗效明显相关，持续时间≤ 12个月的疗效较好，持续时间超过12个月者预后较差，故ESES的持续时间也是评估疗效的一个重要指标。

既往的研究多关注于睡眠期棘慢波指数与预后的关系，但清醒期SWI很少有人研究［7］，我们将清醒期SWI分为三组进行对比研究，发现清醒期SWI ≤ 20%组有良好的预后，对于清醒期放电指数较多时应密切随访脑电图。本研究发现ESES的起始年龄与ESES持续时间、清醒期SWI指数存在显著负相关，ESES持续时间与清醒期SWI指数呈显著正相关，这表明ESES的起始时间越早，ESES持续时间将会越长、清醒期棘波指数越高，疗效会越差，所以分析ESES时清醒期棘波指数对判断患儿的治疗效果有非常重要的临床价值。

综上所述，ESES的起始时间、棘波分布、持续时间、清醒期棘波指数都是疗效的重要影响因素，ESES起始时间早，持续时间长、清醒期棘波指数高是预后不良的因素之一，应积极治疗这种脑电现象。