新型冠状病毒感染者入院时血清降钙素原、白细胞介素-6和白细胞介素-8水平及其在患者预后中的意义

龙嗣博 陈燕 张鑫桐 尹颜军 杨丽梅 郑迈克 王潮虹 孙晴 晏君 施亦衡 时广利 赵艳 王桂荣

首都医科大学附属北京胸科医院检验科 （北京 101149）

新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠状病毒引发的一种急性以呼吸系统症状为主要表现的传染病。根据世界卫生组织［1］报道，截止2023年6月，全球累计新冠病毒感染患者超过7.6亿，累计死亡病例超过600万。COVID-19临床分型包括轻型、中型、重型和危重型，约5%的COVID-19患者会发展为具有呼吸衰竭和（或）其他器官衰竭特征的重型和危重症，死亡风险显著升高。快速识别或预测COVID-19患者的严重程度，对于早期识别高风险患者并及时调整治疗方案，避免病情持续恶化，降低病死率十分重要。

研究［2］表明重症和危重症COVID-19患者体内炎症因子和细胞因子显著升高，细胞因子水平失衡所致细胞因子风暴可能参与COVID-19疾病进展过程。此外，文献［3］报道需要入住ICU的COVID-19患者的血清降钙素原（PCT）、CRP和D-二聚体水平升高。一项Meta分析［4］结果显示，PCT水平升高感染重症COVID-19的风险升高5倍。目前，还没有可准确预测COVID-19严重程度或预后的实验室指标。本研究旨在探讨COVID-19患者入院时血清PCT和细胞因子水平及其与患者预后的关系，以期早期预测疾病进展，以便制定有效的治疗策略以改善临床结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2022年11月至2023年2月就诊于首都医科大学附属北京胸科医院新冠病毒核酸或抗原检测为阳性的COVID-19住院患者。COVID-19诊断及病情分型标准参考。纳入标准：（1）按照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》［5］诊断COVID-19及病情分型；（2）在入院1～3 d内测定了PCT。排除标准：（1）合并细菌、真菌等感染；（2）近期服用激素、免疫抑制剂者。本研究通过本院伦理审批，编号：（2023）年临审-科研-第（01）号审查批件。

1.2 PCT 测定患者入院1～3 d内留取外周静脉血，应用罗氏 Cobas E601电化学发光免疫分析仪检测PCT水平，PCT正常值范围为：0～0.25 ng/mL。

1.3 细胞因子测定采用流式微球阵列法检测血清细胞因子白细胞介素（IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-17F、IL-22、肿瘤坏死因子（TNF-α）、TNF-β、干扰素（IFN）-γ水平（北京旷博生物技术股份有限公司）。

1.4 资料收集收集患者人口学特征、临床特征、预后等。将入住ICU、接受机械通气和院内死亡定义为预后不良。

1.5 统计学方法应用SPSS 24.0和GraphPad Prism 9.2软件进行统计分析。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确概率检验。计量资料以均数±标准差表示，进行t检验。不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，进行Mann Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料共纳入176例COVID-19患者，入院PCT水平升高患者42例（23.86%），入院PCT水平正常患者134例（76.14%）；其中男126例（71.59%），女50例（28.41%），男女比例2.52∶1；年龄范围18～94岁，中位年龄71.50岁（表1）。

表1 176例新冠病毒感染者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of 176 COVID-19 patients 例（%）

2.2 入院时PCT水平升高者不良预后风险增加入院时PCT升高组患者ICU入住率（38.41%vs.13.11%，P＜0.05）、机械通气率（76.92%vs.24.59%，P＜0.001）和院内死亡率（38.46%vs.6.56%，P＜0.001）均显著高于PCT正常组。

2.3 入院时PCT升高者体内细胞因子变化情况纳入的176例患者中，48例患者在住院期间进行了细胞因子检测，其中PCT升高者外周血IL-6（6.98 pg/mLvs.4.145 pg/mL，P＜0.05）、IL-8（14.16 pg/mLvs.6.230 pg/mL，P＜0.01）和IL-12p70（3.76 pg/mLvs.3.360 pg/mL，P＜0.05）水平显著高于PCT正常者（表2，图1）。

图1 IL-6、IL-8 和IL-12p70在PCT正常组和PCT升高组间的水平Fig.1 Levels of IL-6，IL-8，and IL-12p70 between the normal PCT group and the elevated PCT group

2.4 预后不良患者血清细胞因子IL⁃6和IL⁃8升高预后不良患者（n= 29）血清中细胞因子IL-6（7.40 pg/mLvs.4.78 pg/mL，P＜0.05）和IL-8（10.97 pg/mLvs.5.92 pg/mL，P＜0.001）的水平显著高于预后良好者（n= 31）（图2）。

2.5 PCT、IL⁃6和IL⁃8预测COVID⁃19患者预后不良的ROC曲线分析根据ROC曲线计算，PCT、IL-6和IL-8预测COVID-19患者预后不良的曲线下面积分别为分别为0.687、0.660和0.746；灵敏度分别为52.78%、55.17%和72.41%；特异度分别为81.58%、74.19%和74.19%（图3）。当PCT、IL-6和IL-8联合预测COVID-19患者预后时，曲线下面积为0.764，灵敏度为70.00%，特异度为80.00%（图4）。

图4 PCT、IL-6 和 IL-8联合预测预后的ROC曲线Fig.4 ROC curve of the combination of PCT，IL-6 and IL-8 for predicting prognosis

3 讨论

重症COVID-19患者可出现呼吸困难或者低氧血症，进而发展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、代谢性酸中毒和凝血功能障碍及多器官衰竭等［6-7］。通过早期监测，对疾病严重程度的危险因素及预测指标进行探索，对COVID-19防控具有重要意义。

本研究结果显示，入院时血清PCT升高者入住ICU、进行机械通气或死亡的风险明显高于PCT正常者，PCT水平可以作为预测病情进展的指标。AON等［8］的研究表明，PCT水平与COVID-19严重程度相关，PCT水平升高是预测患者院内死亡的最强指标。MAZAHERI等［9］的研究表明，与未进入ICU的患者相比，ICU患者具有更高的血清PCT水平（0.65 mg/Lvs.0.18 mg/L，P＜0.000 1）。此研究排除了合并细菌感染的患者，通过多因素logistic回归分析结果显示，入院时PCT升高是COVID-19预后不良的独立危险因素，提示COVID-19患者中细菌感染可能不是PCT水平升高的唯一原因。HEER等［10］的研究显示，PCT水平和中性粒细胞计数呈正相关，而COVID-19患者中性粒细胞计数升高可能与细菌感染有关，也可能与血栓形成相关。因此，PCT水平升高也可能提示血栓形成和相关的多器官衰竭，而这些正是重型COVID-19常见的症状。

本研究表明，PCT升高组患者外周血IL-6、IL-8和IL-12p70水平高于PCT正常组，说明IL-6、IL-8和IL-12p70与PCT水平存在一定的相关性；且预后不良患者血清中细胞因子IL-6（7.40 pg/mLvs.4.78 pg/mL，P= 0.033 4）和IL-8（10.97 pg/mLvs.5.92 pg/mL，P= 0.000 8）的水平显著高于预后良好者。何梅梅等［11］探讨了炎症标志物与COVID-19患者病情严重程度的关系，发现重症COVID-19血清 IL-6呈异常高表达状态，对鉴别COVID-19病情严重程度具有一定辅助价值。郭文娟等［12］的研究结果表明白细胞计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞/淋巴细胞比值、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白、D-二聚体、IL-6及IL-10均与重型COVID-19发生独立相关（P＜0.05），中性粒细胞/淋巴细胞比值预测重型COVID-19发生的OR值最高。预后不良的COVID-19患者IL-6升高的原因可能是，IL-6在综合免疫反应中具有广泛的作用。IL-6升高与疾病严重程度、需要机械通气相关，并最终与死亡相关，可能反映了IL-6在通过招募额外的免疫介质来放大先天免疫反应方面发挥的独特作用［13］。MCCONNELL等［14］报道了IL-6信号转导驱动与COVID-19相关的凝血病和肝内皮病，可能是CO⁃VID-19肝损伤背后的机制，这就合理解释了COVID-19血清IL-6水平与病情程度呈正相关。在血循环IL-8对炎性细胞具有趋化作用，可引起炎症和变态反应。在COVID-19患者体内，为应对病毒感染，巨噬细胞和T淋巴细胞分泌IL-8和IL-17，主要募集中性粒细胞［15］，这也可以解释预后不良患者血清IL-8上升。联合检测PCT、IL-6和IL-8可更好地预测COVID-19不良预后，预测灵敏度为70.00%，特异度为80.00%。邓笑伟等［16］研究也表明，在COVID⁃19患者中，PCT和细胞因子等炎症标志物在初筛病原体、监测病程和转归、调整药物治疗策略以及判断患者预后均有重要临床价值。

尽管研究表明这些指标在COVID-19患者中与疾病严重程度和预后密切相关，但我们必须谨慎解释其结果。首先，这些指标并非特异于COVID-19，也可能在其他炎性疾病中升高，限制了它们作为特定疾病的确凿诊断指标。其次，即使这些指标在COVID-19患者中升高，也不能保证其能够精确预测疾病的进展和预后［17］。因此，单独依赖这些指标进行临床决策可能存在误导性。同时，该研究存在一些限制和局限性。首先，研究设计为观察性回顾性，样本来自同一家医院的178例患者，可能受特定患者群体和医疗环境的影响。另外，对于住院患者，本研究仅纳入了患者在入院时测量的PCT水平，而未进行连续的监测。这限制了我们对PCT在COVID-19疾病进展过程中的动态变化的了解。我们不能确定PCT水平是否会在疾病的中晚期持续升高，或者它是否始终与患者的疾病严重程度相关。这些问题需要进行更深入的研究和探讨。

综上所述，PCT、IL-6和IL-8在COVID-19疾病进展过程中均发挥了重要作用，与疾病预后存在密切关系。血清PCT和细胞因子IL-6、IL-8可作为COVID-19患者预后不良的预测标志物。在实际应用时，必须结合患者的临床症状、影像学表现以及其他实验室指标进行全面评估和判断。