腭裂患者异常语音感知中枢神经响应的初步研究

白 云,刘绍伟,朱孟贤,汪彬昺,李 盛,孟黎平,施星辉,陈 霏,姜成惠,江宏兵

腭裂语音清晰度不佳,可出现高鼻音、鼻漏气和口腔发音压力不足等[1]。约有70%～90%的腭裂患者在完成初期腭裂修复术后,仍存在不同程度的言语障碍,严重影响其言语交流、社会参与和生活质量[2]。根据形成机制不同,腭裂语音可分为两大类:被动型腭裂语音(passive cleft palate speech,PCPS)和主动型腭裂语音(active cleft palate speech,ACPS)。PCPS是由腭部裂隙直接引起,以高鼻音和鼻漏气为主要特征。ACPS又称代偿性发音,通常认为是患者代偿腭部裂隙,采用裂隙以下部位(如喉、声门等非构音器官发音)或口腔后部形成的错误发音方式,包括声门停顿音、侧腭化发音等[3]。ACPS在治疗过程中,需要先去除代偿性发音,再建立正确的构音方式,康复治疗周期长难度大[4]。因此,探索腭裂言语障碍的防治策略,不断提升诊治疗效,一直备受关注。

功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是一种神经影像学方法,它基于血液中的血氧水平变化,利用磁共振成像技术测量脑区在静息状态下或不同任务下的脑部代谢活动变化。通过检测血氧水平变化,fMRI可以提供关于特定脑区在不同情境下的活动水平信息,从而揭示大脑的功能性连接和区域活动。这一技术也越来越多被应用于腭裂言语障碍患者,以期寻找相关功能障碍的神经调控机制。研究发现,唇腭裂患者存在大脑结构和功能的改变,尤其是在听觉和言语中枢[5-9]。基于体素形态学测量(voxel-based morphometry,VBM)发现,腭裂患者的脑结构发育模式与对照组不同,表现为左侧舌回、颞下皮层的发育迟缓[10]。研究发现,唇腭裂患儿可能采用不同于同龄儿童的神经通路来进行言语处理[11]。非综合征唇腭裂患者在执行阅读任务时亦呈现为一种特定的分布式神经网络[12]。腭裂言语障碍可能与多个言语相关脑区的灰质体积减小,以及脑区皮质厚度降低有关[13]。陈仁吉团队基于MRI结构分析发现,言语康复训练后的腭裂患者在言语、听觉和发音规划等脑区出现了皮质可塑性[14]。扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)研究发现,言语康复后的腭裂患者结构网络连接模式接近对照组[15],且大脑激活模式与对照组相似[16]。

然而,这些研究主要关注大脑结构异常、静息状态的脑功能异常,未能对腭裂语音形成的神经机制作出有效解释。言语感知是言语发育和产生的基础。本研究采用任务态fMRI,从言语感知角度出发,寻找异常语音感知在腭裂语音形成中的作用。这将为探索腭裂语音产出异常神经机制的研究提供基础,亦可为其他言语障碍神经机制的研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

本研究经南京医科大学伦理委员会批准(批准号:2022-413),所有研究对象均签署知情同意书,志愿者给予误时报酬。所有入组受试者均由临床医师进行体格检查和语音评估,排除MRI扫描禁忌证。MRI扫描统一由一名资深专业技术人员完成。

腭裂组:选取2022年1月至2023年3月于南京医科大学附属口腔医院语言康复门诊就诊的16例腭裂言语障碍患者,其中男性11例,女性5例,年龄为(25.31±6.75)岁。纳入标准:①有腭部结构性缺损病史(包括已完成或未接受手术患者);②未进行言语训练或言语训练未完成;③外周听力正常或轻度听力损失(双耳纯音测听气导平均听阈≤35 dB);④视力正常或矫正正常;⑤右利手;⑥以中文为母语,以普通话为主要交流语言;⑦无先天性综合征;⑧无精神或神经功能障碍史;⑨韦氏成人智力量表中文第三版得分>80分。排除标准:①发音正常;②听力或视力障碍;③智力异常;④有幽闭恐惧症史或磁共振成像禁忌证等。腭裂患者组详细信息见表1。

表1 腭裂患者组详细信息表Tab.1 Detailed information of participants in the cleft palate group

正常组:2022年1月至2023年3月面向社会招募志愿者共20名,其中男性13名,女性7名,年龄为(23.10±2.62)岁。纳入标准:①无腭部结构性缺损病史;②外周听力正常或轻度听力损失(双耳纯音测听气导平均听阈≤35 dB);③视力正常或矫正正常;④右利手;⑤以中文为母语,以普通话为主要交流语言;⑥无先天性综合征;⑦无精神或神经功能障碍史;⑧韦氏成人智力量表中文第三版得分大于80分。排除标准:①言语障碍;②听力或视力障碍;③智力异常;④有幽闭恐惧症史或磁共振成像禁忌证等。

1.2 语音听觉刺激程序的制作

从课题组腭裂语音数据库中提取2例语音样本,腭裂语音数据库的诊断标签由唇腭裂治疗团队两名言语治疗师共同评估确定。1例为以高鼻音为主要特征的语音样本,来自48月龄的男性腭裂患儿;1例为以声门停顿音为主要特征的语音样本,来自37月龄的男性腭裂患儿。两位腭裂患儿均已完成一期手术,其他语音特征不明显。同时采集1例48月龄男性非腭裂正常发育儿童的语音样本。所有语料均为适龄的日常口语。从每个样本提取32个短语,合计共96个语音刺激。所有语音样本均经过低通滤波(3.8 kHz)处理。再使用声学分析软件Praat@6.1.09对响度和持续时间进行均衡化处理。语音刺激由 E-prime@3.0软件呈现。该软件装载在与核磁共振成像界面兼容的脑功能视听觉刺激系统(Mead SA-9927)上。

语音刺激通过与计算机相连的磁共振成像兼容耳机播放给研究对象。语音刺激强度设定为75 dB,并在整个过程中保持恒定。在扫描过程中,语音刺激任务的提示符(+字)通过投影仪投射到核磁共振成像设备开孔后面的屏幕上。研究对象通过安装在头部线圈上的反光镜即可看到提示。在听到语音刺激后,研究对象需要通过按键反应进行反馈,是否能够理解,“2”代表能听明白,“3”代表不能听明白,“4”代表不确定。实验开始前,研究对象需进行任务练习,以熟悉实验程序。

实验采用了组块设计(图1),以随机顺序呈现3个组块的语音刺激(腭裂声门停顿音、腭裂高鼻音、正常语音)。在每个组块中包含32个语音刺激,以每5 s一个的频率呈现,每个语音刺激的呈现时间为2 s,反应时间为3 s。研究对象需被动地听耳机中的短语,并判断是否能够理解。研究对象的行为反应由E-prime@3.0软件同步记录。

图1 语音刺激范式图Fig.1 Diagram of the speech stimulation paradigm

1.3 fMRI数据采集与分析

扫描任务于南京中医药大学附属江苏省中医院放射科核磁共振室进行。扫描使用3.0T磁共振成像扫描仪(GE@Signa architect)进行。研究对象取仰卧位,头部和外线圈之间的空间用海绵垫填满,以减少头部移动。首先采用梯度回波序列获取高分辨率的T1解剖图像,用于预处理时的配准。排除有脑部结构异常的研究对象。扫描参数:重复时间为9.4 ms,回波时间为4.6 ms,翻转角度10°,矩阵大小为240×240,连续扫描180层,层厚为1 mm。再采用梯度回波序列扫描功能像,参数如下:重复时间为2 000 ms,回波时间为30 ms,视野为224 mm×224 mm,矩阵大小为64×64×16,体素大小为3.75 mm×3.75 mm×3 mm,翻转角度为90°。扫描层数为33层,层厚为3.5 mm,无层间隙。

采用功能神经影像分析软件SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)进行数据的预处理和统计分析。预处理包括以下步骤:去除前三卷,以避免fMRI初始信号不稳定产生的伪影。然后进行头动校正,即将扫描结果与第一幅图像对齐。后将结构像与平均功能像配准,利用结构像分割得到的参数对重采样为3 mm×3 mm×3 mm的功能图像进行空间标准化。然后使用6 mm半高全宽的高斯核对重新对齐的标准化图像进行平滑处理,以符合随机场理论并提高组分析的灵敏度。

使用SPM12对各组语音刺激建立一般线性模型(general linear model, GLM),建模时采用刺激任务与既定血流动力学响应函数卷积创建统计矩阵。获得个体水平数据随后用于组水平分析。组水平分析采用FDR校正(P<0.05),团块阈值为20个体素。统计分析腭裂组与正常组的大脑激活模式差异,以及不同语音刺激在腭裂组中脑激活反应的差异。使用MRIcroGL(1.2.20200331)将激活差异脑区叠加至蒙特利尔神经研究所标准模板(Montreal Neurological Institute, MNI152)进行结果呈现。

采用双样本t检验比较腭裂组和正常组感知语音刺激的差异。其次,采用被试内方差分析,比较不同语音刺激在腭裂组中的感知激活差异。

2 结 果

2.1 腭裂组和正常组感知异常语音时的脑激活比较

腭裂组与正常组感知声门停顿音的激活信号强度差异脑区位于右侧额中回(x=18,y=42,z=42, 270个体素,图2),腭裂组信号强度>正常组;而在感知高鼻音和正常语音时,两组间无显著性差异。

A:切片视图;B:渲染视图;暖色区域表示腭裂组>正常组,差异脑区:右侧额中回。

2.2 不同语音刺激在腭裂组中的脑激活比较

腭裂组感知声门停顿音与正常语音的激活信号强度差异脑区位于右侧梭状回、颞中回、颞上回和中央前回(表2、图3)。腭裂组感知声门停顿音与高鼻音的激活差异脑区位于右侧角回、枕上回和中央前回(表2、图4)。感知声门停顿音时激活信号强度>其他刺激。腭裂组感知高鼻音和正常语音时并无显著性差异。

A:切片视图;B:渲染视图;暖色区域表示声门停顿音>正常语音,差异脑区:右侧梭状回、颞中回、颞上回、中央前回。

A:切片视图;B:渲染视图;暖色区域表示声门停顿音>高鼻音,差异脑区:右侧角回、枕上回、中央前回。

表2 不同语音刺激在腭裂组中激活差异显著的脑区分布Tab.2 Distribution of brain regions with significant activation differences between different auditory stimuli in the cleft palate group

3 讨 论

本研究旨在通过任务态fMRI,探索腭裂组与正常组在感知腭裂异常语音刺激时大脑激活模式的差异,同时考察腭裂患者感知不同语音刺激的脑激活差异。研究结果显示:①腭裂组与正常组在感知异常语音时的脑激活差异主要表现在对声门停顿音的感知上,右侧额中回出现显著的激活增加。②相比于正常语音和高鼻音,腭裂组在感知声门停顿音时,右侧梭状回和枕上回(视觉)、右侧颞上回和颞中回(听觉)、 角回(言语)、中央前回(认知)等脑区激活显著增加。这些结果表明,腭裂患者在感知声门停顿音时,采用了与正常组不同的神经响应模式。

3.1 额中回在腭裂患者感知异常语音中的作用

本研究发现,腭裂组与正常组仅在感知声门停顿音时存在差异。即在感知声门停顿音时,腭裂组右侧额中回出现显著的激活。额中回位于前额叶的中央位置,在认知、情绪和社会交往等方面扮演着重要的角色。右侧额中回的激活可能与异常语音的感知过程有关,在音高、音调和语速等语音特征的处理上发挥重要作用[17]。另有研究表明,右侧额中回参与大脑长期工作记忆的检索和决策;同时,额中回还可能依赖海马体来支持实现快速学习和记忆巩固[18]。陈仁吉团队发现,言语康复训练后的腭裂患者在执行发音任务时海马体的激活增加[13],这一结果与本研究基本一致。即腭裂言语障碍患者由于长期接触自己所发出的异常语音,已经形成了对这一异常语音系统规则和词汇的工作记忆与经验。当感知腭裂异常语音时,右侧额中回可能选择性地提取某些记忆来辅助异常语音的解码。这也提示,语音知识和经验对于大脑对声音的感知和处理有着深刻的影响。有研究发现前、中额叶皮层θ振荡在持续注意力中起着至关重要的作用,尤其是前和中额叶皮层的同步性与持续注意力相关任务中的认知控制相关[19]。这表明额中回在腭裂患者感知异常语音时可能存在注意力调节和认知控制,分配更多的认知资源和注意力来感知异常语音。

3.2 梭状回和枕上回的激活在声门停顿音感知中的作用

腭裂患者在感知不同语音刺激时亦存在显著差异。与正常语音和高鼻音相比,声门停顿音的感知引起了腭裂患者右侧梭状回和枕上回显著激活。梭状回和枕上回都与视觉功能紧密相关,属于大脑中的视觉处理区域。这一结果与课题组前期关于正常听者异常语音感知的结果一致[20]。这提示视觉功能区的激活可能与腭裂声门停顿音的语音特征密切相关。梭状回位于颞叶的下部,紧邻颞叶皮质和颞中回。它在人类大脑中主要与高级视觉处理和面孔识别有关[21]。语音刺激激活视觉功能区这一现象,可能与多脑区之间的协同作用和跨感觉整合的神经连接有关。人类的感知系统并不是独立工作的,而是通过不同感觉通道的信息进行整合与协调,获取更全面的语音信息,以解析腭裂异常语音[22-23]。有研究发现,枕上回参与了视觉和心理成像的过程[24]。考虑可能与听者对于错误发音位置的视觉想象有关[25]。另一项研究发现,一些自然声音或其他听觉信号(如汽车鸣笛等)可在视觉皮层进行解码[26]。声门停顿音是说话者通过声带碰撞而发出的一类语音,大多数情况下,声带仅为发声器官而不是构音器官。这均提示,腭裂声门停顿音可能携带了需要被视觉功能进行解码的声学信息[27]。

3.3 右侧半球言语相关脑区在腭裂患者感知异常语音中的作用

声门停顿音在腭裂患者右侧半球言语和认知相关脑区(即右侧颞上回、颞中回、角回和中央前回等)产生显著激活。这一结果在正常听者的感知中并未发现[20]。既往关于语言神经基础的研究普遍认为,对绝大多数个体而言,左半脑是语言优势半球,这种现象被称为语言的左偏侧化[28-29]。而本研究却发现,在异常语音感知过程中,腭裂言语障碍患者出现了右侧半球激活的显著增加。关于失语症fMRI研究发现,从急性期到慢性期,患者右侧言语脑区的激活增加与其言语理解力的提高呈显著相关[30]。累及左侧言语皮质的脑动脉畸形患者的fMRI研究亦发现,单词阅读和句子理解任务中,额叶和颞叶等言语相关脑区呈现明显右侧偏侧化[31]。这提示腭裂患者可能存在招募右侧半球的神经适应改变来辅助言语的加工和处理。陈仁吉团队发现,未经言语康复训练的腭裂患者存在右侧额下回灰质体积的增加[15]。这一研究结果与本研究脑功能发现一致,即说明腭裂言语障碍患者不仅存在右侧大脑半球结构的改变,还有右侧半球脑功能改变。

当前研究存在一些局限性:本研究所采用的腭裂声门停顿音、腭裂高鼻音以及正常语音的刺激语料,仅来自3位不同的受试者,语料的代表性不够广。在未来的研究中,可采用特征更丰富的语料,例如不同程度的高鼻音,不同类型的腭裂代偿性发音等。其次,腭裂患者组样本量少、年龄跨度大,且并未对腭裂言语障碍患者进行分类,后续将扩大样本量并细化分组,为腭裂言语障碍的神经机制提供参考。

4 结 论

本研究关于腭裂言语障碍患者感知异常语音的任务态fMRI发现提示,腭裂患者较对照组在感知声门停顿音时神经激活模式存在显著差异。此外,相比正常语音和高鼻音,腭裂患者在感知声门停顿音存在右侧言语相关脑区的显著激活。这一结果提示腭裂患者可能存在异于经典语音感知模式的右侧半球神经整合参与。这将为研究腭裂言语障碍的神经机制提供初步依据,同时也为其言语康复治疗提供一定的理论支持。