cT1N0M0口腔鳞状细胞癌浸润深度对预测淋巴结转移和评价预后的影响

楚 晨，薛 雨，闫 周，邱建平，储伟明

（扬州大学附属苏北人民医院口腔科，扬州 225000）

口腔鳞状细胞癌（OSCC）简称口腔鳞癌，是头颈部常见的恶性肿瘤，好发于舌、颊、唇及牙龈等部位。据国际癌症研究机构（international agency for research on cancer，IARC）统计，每年超过35 万人确诊为OSCC，死亡人数超过17 万[1]。OSCC 在早期即可发生淋巴结转移，预后较差。因此，颈部淋巴结转移被认为是影响OSCC 生存及预后的重要因素之一[2]。对于颈部淋巴结转移患者，多采用治疗性颈淋巴清扫术；而对于颈部淋巴结阴性患者，则采用选择性颈淋巴清扫术、辅助放疗等方法[3]。准确评估OSCC 淋巴结转移，有助于精确化治疗，提高患者的生存质量。目前，临床常用影像学及体格检查评估术前淋巴结情况，具有一定主观性，尤其对于隐匿性淋巴结转移，易发生漏诊，从而造成患者预后较差。因此，寻找新的相关指标以预测早期OSCC 淋巴结转移具有重要临床意义。

浸润深度（DOI）包括临床DOI 和病理DOI，前者主要依据影像学检查，后者则通过病理检查以测量肿瘤浸润前沿至两侧正常黏膜上皮基底膜的垂直距离[4]。目前，该指标已被美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cance，AJCC）纳入第八版口腔癌TNM 分期新增指标[5]。同时，多项研究[6-8]发现，口腔癌DOI 与局部复发转移密切相关，当DOI 较大时，患者预后较差。但上述多探究的是该指标与中晚期口腔癌的临床联系，本文初步探索了在早期OSCC 中，病理DOI 与隐匿性淋巴结转移、生存率之间的关联，以初步评估DOI 对于预测早期OSCC 淋巴结转移和评价预后的影响。

1 资料和方法

1.1 纳入人群

本研究获得苏北人民医院医学伦理委员会批准（批准号：2022ky036），共收集了2015 年1 月至2017 年12 月扬州大学附属苏北人民医院口腔科就诊的167 例早期原发OSCC 患者。纳入标准：①病理诊断为OSCC；②依据AJCC第七版TNM分期标准，分期为cT1-2N0M0；③行手术治疗或手术+辅 助治疗。排除标准：①临床出现复发、淋巴结转移或远处转移的患者；②术前行诱导化疗、放疗及免疫治疗的患者；③既往有恶性肿瘤史，如食管鳞状细胞癌或胃癌等。按照上述标准，共纳入94 例（56.29%），患者随访时间从术后截至2022 年5 月，随访资料完整。最终符合纳入标准的患者资料见表1。

表1 有关纳入人群的临床特征及相关数据[n(%)]Table 1 Data and clinical characteristics of included patients [n(%)]

1.2 DOI 及隐匿性淋巴结转移等评价指标

采用病理检查测量原发肿瘤的DOI。同时，若病理检查结果显示为淋巴结转移，即发生隐匿性淋巴结转移。总体生存期（overall survival，OS）为初次手术至最后一次随访或死亡时间。

1.3 AJCC 第七版和第八版口腔癌TNM 分期

在肿瘤最大直径指标基础上，AJCC 新增DOI 为第八版口腔癌TNM 分期指标[5]。本研究将纳入人 群分别以第七版和第八版TNM 分期进行评估，探究DOI 对于改进肿瘤TNM 分期及预后评价的影响。

1.4 统计学方法

利用受试者特征（ROC）曲线计算并选取约登指数最大值作为DOI 诊断界值；分类变量采用卡方检验或Fisher 精确概率检验，采用Kaplan-Meier 绘制生存曲线，并通过log-rank 检验比较生存差异；P＜0.05 表示差异有统计学意义。以上统计分析均使用Graphpad prism 9.0 软件进行。

2 结果

最终符合纳入标准的早期OSCC 患者共94 例，其中男女各47 例，中位随访年龄约为66 岁；发生在颊黏膜和舌部位的患者分别为34 例（36%）和26 例（28%）；中、低分化程度共74 例（79%）；22 例（23%）接受原发肿瘤扩大切除术，72 例（77%）接受原发肿瘤扩大切除术＋颈淋巴清扫。

其中18 例患者病理结果显示淋巴结转移，平均DOI 为6.09 mm（95%CI=2.36～9.82），而其余受试 者平均DOI 为3.61 mm（95%CI=2.07～5.15，P＜0.05）。如图1 所示，ROC 曲线的曲线下面积（AUC）为0.86（95%CI=0.74～0.97，P＜0.01）；最 佳DOI 界 值为4.41 mm（敏感度78%，特异度84%）（表2）。当DOI≥4.41 mm 时，淋巴结转移率为14.89%；当DOI＜4.4 mm 时，淋巴结转移率为4.25%（OR=0.05，95%CI=0.01～0.17，P＜0.05）。2 组患者中位生存期为41.4 个 月vs52.6 个 月（HR=1.80，95%CI=0.88～ 3.69，P=0.10），详见图2。

图1 早期OSCC 患者的DOI 与淋巴结转移的关系Figure 1 DOI and lymph node metastasis in early OSCC

图2 不同DOI 分组患者的生存曲线图Figure 2 Survival curve of different DOI groups

表2 不同DOI 诊断界值对应的敏感度和特异度Table 2 Sensitivity and specificity for different cutoff values

依据第八版TNM 分期评估标准，有7 例pT1（第七版）调整为pT2（第八版），4 例pT2（第七版）调整为pT3（第八版），详见表3。随着T 分期的变化，pT1-3（第八版）较pT1-3（第七版）隐匿性淋巴结转移率低，但差异均无统计学意义（表4）。进一步比较2 版TNM 分期中pT1、pT2 及pT3 之间的OS，发现差异均无统计学意义（图3）。

图3 不同T 分期患者的生存曲线图FIgure 3 Survival curve of different T stages patients

表3 早期OSCC 患者不同T 分期患者例数的变化[n(%)]Table 3 Changes of different T stages in early OSCC patients [n(%)]

表4 早期OSCC 各T 分期中的淋巴结转移情况[n(%)]Table 4 Incidence of lymph node metastases between different T stages in early OSCC [n(%)]

3 讨论

OSCC 是头颈部常见的恶性肿瘤，早期即可发生淋巴结转移，预后较差。目前临床常术前采用影像学检查及体格检查等评估淋巴结情况，具有一定主观性且易漏诊，故寻找新的相关指标以预测早期OSCC 淋巴结转移具有重要临床意义[9-10]。早期研究[11-13]发现，肿瘤厚度（tumor thickness），即DOI，与口腔癌生存预后密切相关。但有学者[11，14]发现，上述2 个指标存在区别，肿瘤厚度是测量肿瘤的最大前后径，DOI 则是测量肿瘤浸润前沿至两侧正常黏膜上皮基底膜的垂直距离，尤其当肿瘤呈浸润型或外生型生长时，后者能更好地预测患者的生存预后。目前，研究[15-19]发现，DOI 与多种恶性肿瘤转移预后密切相关，但该指标与早期OSCC 隐匿性淋巴结转移之间的关系尚未有定论。故本研究初步探索了DOI 对预测早期OSCC 隐匿性淋巴结转移及评价预后的影响。

本研究中，早期OSCC 患者DOI 较大时，淋巴结转移发生率较高，患者的预后生存降低，但差异无统计学意义。Liu 等[15]、Tam 等[18]曾研究发现，DOI＞4 mm 时，口腔癌患者发生淋巴结转移率较高，并推荐行颈淋巴结清扫术以减少肿瘤转移的发生率，从而提高患者预后。本研究与上述研究结果相近，结果显示，当DOI≥4.41 mm 时，患者发生淋巴结转移的可能性更高；DOI＜4.41 mm 时，仍有4 例患者发生淋巴结转移；同时ROC 曲线的AUC 约为0.86，也提示DOI 可能并非评估早期OSCC 患者淋巴结转移的独立影响因素。Den 等[6]也发现仅通过DOI 不能很好地预测早期口腔癌淋巴结转移，尽管该指标与淋巴结转移等关系密切。然而，国内学者[8]对570 例口腔癌患者进行回顾性研究，发现DOI＞6.25 mm 为能够较好地预测淋巴结转移的指标。该研究结果与本研究存在差异的原因可能与两者纳入人群不同有关，前者纳入人群大部分为中晚期口腔癌，后者为早期OSCC 患者。此外，肿瘤发生部位、分化程度及病理分级等也可能是其影响因素。本研究为单中心研究，受限于样本量，尚未发现DOI 与肿瘤发生部位等相关因素具有统计学意义的结果。考虑到口腔颌面部解剖结构的复杂性，相当一部分肿瘤如溃疡性牙龈癌、硬腭癌等，其在早期时，DOI 即可达骨面；相反，颊癌、舌癌等则不存在骨组织支撑。因此，我们认为针对不同解剖部位，不同肿瘤分型的大样本量、多中心研究值得进一步开展。

基于DOI 与口腔癌的密切联系，AJCC 第八版TNM 分期将该指标纳入T 分期的标准中[5，20-22]。在本研究中，共11 例因引入DOI 指标而发生T 分期的改变，其中7 例pT1（第七版）变更为pT2（第八版），4 例pT2（第七版）变更为pT3（第八版）。且随着T 分期的改变，隐匿性淋巴结转移发生率稍有降低，但pT1-3 生存率的差异无统计学意义。然而，有研究[8，21]曾发现，部分口腔癌患者可因DOI 指标发生T 分期变更，且这部分患者预后相对较差，而造成本研究与该结果产生差异的原因可能是研究人群的差异和本研究样本量相对较小。因此，有关T 分期标准改变对早期OSCC 淋巴结转移及预后的影响仍需行进一步探索。尽管本研究显示DOI 并不是能够很好地预测早期口腔癌淋巴结转移的独立因素，但该指标联合其他影响因素如肿瘤分化程度等，可用于预测淋巴结转移及预后，而该假设也需通过大样本量的研究以进一步证实。

综上所述，当DOI 较大时，早期OSCC 淋巴结转移发生率较高，但患者预后生存期未见明显下降，提示该指标尚不能成为预测淋巴结转移及预后的独立影响因素。