列线图模型对浸润性乳腺癌伴腋窝淋巴结转移的预测价值

徐梦莹，刘金瑞，李健，张攀，李志豪，洪子涵，陈兵*

1.宁夏医科大学总医院放射科，宁夏 银川 750000；2.宁夏医科大学临床医学院，宁夏 银川 750000；3. GE 医疗，陕西 西安710076；

目前乳腺癌发病率和死亡率均居首位，已超过肺癌成为全球最常见的癌症。评估腋窝淋巴结状态是乳腺癌管理的一个重要组成部分，对患者选择个体化诊疗方案产生直接影响[1]。合成磁共振（synthesis of magnetic resonance imaging，syMRI）基于多延迟饱和多回波原理，一次采集即可得到5种定量图和多种对比度图像，实现MRI图像的快速采集和量化评估[2-5]。弛豫时间[T1、T2、质子密度（proton density，PD）]在区分淋巴结是否转移方面具有重要作用。动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI）有助于评估肿瘤血管生成、反映肿瘤代谢水平，在预测淋巴结转移方面具有重要价值[6-8]。列线图通过对独立风险因素进行量化，得到与其对应的风险预测总分，从而简洁、直观地反映个体化预测模型，在多种肿瘤的发展和预后方面具有良好的预测效能[9-11]。基于以上研究基础，本研究创新性地联合临床病理、syMRI、DCE-MRI、扩散加权成像（DWI）多种特征参数，通过Logistic回归筛选乳腺癌伴腋窝淋巴结转移的独立危险因素，建立列线图模型，以期为乳腺癌患者制订个体化诊疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2020年9月—2022年3月宁夏医科大学总医院收治的乳腺癌患者。纳入标准：①单发病灶，经穿刺活检或手术病理证实为恶性；②MRI检查前未接受手术、放化疗或其他治疗；③年龄＞18岁。排除标准：①syMRI、DCE-MRI、DWI图像质量未达标；②病灶直径≤0.8 cm；③非肿块性强化病灶；④病理活检证实为其他类型肿瘤，如淋巴瘤、胸壁来源肿瘤等；⑤妊娠期及哺乳期女性。共纳入122例，年龄28～80岁，平均（53.3±10.2）岁。根据病理结果是否伴腋窝淋巴结转移分为转移组57例和非转移组65例。收集两组患者的年龄、组织学分级（I/II或III级）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、雄激素受体（androgen receptor，AR）、人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、细胞增殖抗原标志物Ki-67、P53、CD31[12-13]。本研究经宁夏医科大学医学研究伦理委员会批准（KYLL 2021-280），所有患者均知情同意。

1.2 MRI检查 采用GE Architect 3.0T MRI扫描仪和8通道相控阵乳腺专用线圈。患者取俯卧位，足先进，两侧乳腺自然下垂，置于乳腺线圈内。先行常规乳腺MRI扫描，再行增强扫描，于增强扫描前后各增加1个syMRI序列-MAGiC。常规扫描序列包括横断面T2WI、横断面快速自旋回波T1WI、矢状面脂肪抑制T2WI、冠状面T2WI、横断面DWI（b值为800 s/mm2）、横断面DCE-MRI采用基于笛卡尔空间填充的差分化亚采样序列进行横轴位扫描。横断面MAGiC序列：

TR 4 000、15 000 ms，TE 9.4、75.5、84.9、151 ms，层厚5 mm，层间隔0.5 mm，层数24，矩阵320×256，视野32 mm×32 mm，扫描时间约5 min。对比剂采用钆双胺，剂量0.2 mmol/kg，注射速度2.5 ml/s。syMRI联合DCE-MRI的总扫描时间约13.5 min。

1.3 图像分析

1.3.1 syMRI图像分析 在GE Architect 3.0T MRI主机通过MAGiC软件包分析合成MRI图像。由2名分别具有6年及15年乳腺MRI诊断经验的放射科医师采用盲法分析图像并测量数据。参照DCE-MRI图像，在MAGiC图像病灶显示最大层面勾画相似大小的矩形感兴趣区（ROI），尽量避开坏死、囊变区，获得病灶增强前后的T1、T2、PD值（图1）。勾画ROI时需尽量保持大小一致，ROI面积约20～50 mm2。增强前各参数分别表示为T1pre、T2pre、PDpre，增强后各参数表示为T1post、T2post、PDpost，增强前后差值为ΔT1、ΔT2、ΔPD，以T1值为例，计算公式为ΔT1=T1posτ-T1pre，增强前后比值为T1ratio、T2ratio、PDratio，以T1值为例，计算公式为T1ratio=（T1post-T1pre）/T1pre。

图1 女，60岁，右乳非特殊型浸润性癌，乳腺癌转移组，右乳外象限约9点钟方向不规则肿块影，边缘可见细小毛刺，呈不均匀强化，DWI图示高信号。A. T2WsyMRI图像，T2pre=71.66 ms；B. PDsyMRI图像，PDpre=62.6 pu；C. T1 mapping；D. T2 mapping，E.PD mapping；F.增强后T2WsyMRI，T2post=60.3 ms；G.增强后PDsyMRI，PDpost=83.93 pu；H.增强后T1 mapping；I.增强后T2 mapping；J.增强后PD mapping；K. DCE-MRI图像（第5期）；L. DWI图中示例ROI放置方法，ADCtumor=1.17 mm2/s、ADCpertumor=1.49 mm2/s

1.3.2 DWI图像分析 使用GE AW 4.7后处理工作站，在DWI图像上选择病灶显示最大层面，内部放置尽可能大的椭圆形ROI，记作ADCtumor，在肿瘤轮廓周围乳腺实质上放置3个小ROI，得到3个ADC值（图1），取其中最大值作为瘤周ADC值，记作ADCpertumor，瘤周瘤内ADC比计算公式为[14]：ADCratio=ADCpertumor/ADCtumor。以上数据均由2名医师分别测量3次后取平均值，最终取2名医师测得参数值的平均值为最终值。使用组内相关系数（ICC）评估2名医师间及同一名医师测量所有定量参数的一致性。

1.3.3 DCE-MRI图像分析 测量肿瘤大小、数量、乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分级、肿瘤内部强化特征（均匀强化、不均匀强化、边缘强化）、时间-信号强度曲线（TIC）（流入型、平台型、流出型）。

1.4 统计学方法 采用R 4.1.0和SPSS 23.0软件。符合正态分布的计量资料采用±s表示，采用独立样本t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。采用单因素Logistic分析，对单因素分析中差异有统计学意义的变量进行共线性分析，剔除方差膨胀因子＞10的变量后，纳入多因素Logistic回归分析。基于多因素Logistic回归筛选出的特征参数建立5种不同的统计模型[15]，包括支持向量机、逻辑回归、邻近算法、随机森林和决策树。分别计算5种模型的曲线下面积（AUC）、准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，采用Delong检验评价各模型的AUC。确立逻辑回归模型作为最优模型。本研究通过Logistic回归分析纳入乳腺癌伴腋窝淋巴结转移的独立危险因素，使用R语言“riskRegression”包绘制列线图。建立决策曲线和校准曲线评价列线图模型。根据每个因素的分类及数值向上投射得到对应分数，计算总得分，根据总得分向上投射可得到病灶的腋窝淋巴结转移概率。

2 结果

2.1 转移组和非转移组临床病理资料及定量参数比较转移组和非转移组Ki-67、病灶大小、ADCratio、T2ratio、PDratio差异有统计学意义（P均＜0.05），其余参数差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。单因素及多因素Logistic回归结果表明Ki-67（OR=2.971，95%CI1.306～6.762，P=0.009）、病灶大小（OR=1.652，95%CI1.067～2.556，P=0.024）、ADCratio（OR=1.685，95%CI1.014～2.801，P=0.044）、T2ratio（OR=3.015，95%CI1.433～6.340，P=0.003）、PDratio（OR=2.782，95%CI1.471～5.262，P=0.002）是浸润性乳腺癌伴腋窝淋巴结转移的独立风险因素（P＜0.05），见表2、3。

表1 乳腺癌转移组和非转移组患者临床病理资料及定量参数比较

表3 乳腺癌转移组和非转移组多因素Logistic回归分析

2.2 5种模型建模 基于Logistic回归筛选出的独立风险因素建立5种预测模型，包括支持向量机、逻辑回归、邻近算法、随机森林和决策树。采用Delong检验评价5种模型AUC，结果表明逻辑回归模型效能最优，训练集AUC为0.729（95%CI0.621～0.789），准确度、特异度、敏感度分别为70.65、62.79、77.55，见图2、表4。

表4 5种模型预测乳腺癌伴腋窝淋巴结转移效能

图2 基于Logistic 回归筛选出的5 个独立风险因素（肿瘤大小、Ki-67、ADCratio、T2ratio、PDratio）建立5 种预测模型，包括支持向量机、逻辑回归、邻近算法、随机森林、决策树诊断乳腺癌的ROC 曲线。A.训练集；B.测试集

2.3 列线图模型 建立列线图模型作为逻辑回归模型结果的展示见图3，该模型的C-index值为0.844，即本次建立的列线图模型准确度良好。校准曲线显示预测的可能性接近患者实际发生腋窝淋巴结转移的概率；决策曲线显示训练集和测试集的效能比较接近。列线图模型的ROC曲线见图4，其截断风险为0.468，截断分数为143.50，表示当乳腺癌患者5个独立风险因素的总分大于143.50时，发生腋窝淋巴结转移的风险将高于46.8%。

图3 基于Logistic回归筛选出的5个独立风险因素建立列线图模型（A），预测乳腺癌伴淋巴结转移的校准曲线，横轴为预测的概率，纵轴为实际的概率（B、C）；D、E为决策曲线

图4 列线图模型诊断乳腺癌的ROC曲线

3 讨论

3.1 临床病理特征、DCE-MRI、DWI 在乳腺癌伴腋窝淋巴结转移中的预测价值 本研究结果显示转移组与非转移组病灶大小、Ki-67、ADCratio有显著差异。乳腺病灶越大，越容易发生腋窝淋巴结转移，淋巴结转移组Ki-67≥14∶1 高于非转移组，ADCratio越高，越容易发生淋巴结转移。以上结果与既往研究[16]结果一致。病变越大，越容易发生淋巴结转移的可能原因为病灶随着体积增大，更易与邻近的淋巴管接触，进而导致淋巴结转移。Ki-67 主要在增殖细胞中表达，反映组织细胞的增殖活跃水平，Ki-67 越高，代表肿瘤病灶增殖越活跃，侵袭性和转移能力更强[17]。ADC 值反映组织水分子扩散程度，可以用于区分良、恶性组织，提供有关腋窝淋巴结是否转移的信息[18]。本研究进一步表明ADCratio与腋窝淋巴结转移有关，ADCpertumor或ADCtumor与腋窝淋巴结转移无关，可能是因为ADCratio相对于ADCpertumor或ADCtumor测量更加可靠。

3.2 合成MRI在乳腺癌伴腋窝淋巴结转移中的预测价值 本研究基于Logistic回归得出两组乳腺肿瘤病灶T2ratio、PDratio有显著差异。与屈孟孟[2]的研究不一致，该研究结果显示增强前T2值、ΔT2、ΔPD在两组间有显著差异，但是多因素Logistic回归并未筛出有意义的预测因子。本研究进一步评价5个风险因素单独的预测能力，显示单一参数预测效能欠佳（AUC＜0.7），其中PDratio效能最优。为更好地展示Logistic回归结果，本研究基于筛选出的5个独立风险因素建立5种预测模型，结果显示逻辑回归模型的预测效能最优。

3.3 预测乳腺癌伴腋窝淋巴结的风险因素 本研究通过Logistic分析纳入预测乳腺癌伴腋窝淋巴结的5个独立风险因素，绘制列线图模型。根据每个因素的分类及数值向上投射得到对应分数，计算总得分，根据总得分向上投射可得到病灶的转移概率[19-20]。若1例乳腺癌患者5个风险因素总得分超过143.50，则发生腋窝淋巴结转移的风险将超过46.8%，该模型将有助于临床医师术前判断腋窝淋巴结状态，为乳腺癌患者制订个体化诊疗方案提供参考意见。

3.4 本研究的局限性 本研究样本量较小，由于syMRI图像分辨率较低，为减小数据测量偏倚，排除直径＜0.8 cm、非肿块性强化病灶，导致样本量较小。

未来期望纳入更多病例以提高列线图模型稳定性；在常规乳腺DCE-MRI序列前后增加MAGiC序列，延长患者检查时间，在临床实践工作中，有必要优化MAGiC扫描技术，缩短检查时间。

总之，Ki-67、病灶大小、ADCratio、T2ratio、PDratio值可作为预测浸润性乳腺癌伴腋窝淋巴结转移的风险参考因素。列线图模型对浸润性乳腺癌伴腋窝淋巴结转移具有较好的预测能力。